Brain | 外泌体可引起帕金森病变，新研究揭示背后具体机制学术资讯

来源：中国医学科学院医学信息研究所

帕金森病是最常见的中枢神经系统变性疾病之一，其发生发展机制至今尚未完全明确。α-syn 作为帕金森病理变化中重要的致病蛋白，其朊蛋白样播散特征提示要重视 α-syn “种子”的细胞间传递。
小胶质细胞作为中枢最重要的免疫反应细胞，除炎症反应外，小胶质细胞具有强大的吞噬功能和外泌体释放能力。但是小胶质细胞的外泌体在α-syn细胞间传递及其在帕金森病变中的作用仍不清楚。近日，复旦大学附属华山医院董强、崔梅团队在神经科学领域顶级期刊 Brain 杂志（IF=11.814）发表了题为：Microglial exosomes facilitate α-synuclein transmission in Parkinson's disease 的研究论文。这项研究首次系统描述了小胶质细胞外泌体在介导α- syn细胞间播散中的作用以及炎症反应与外泌体介导的α-syn扩散之间的协同作用，表明含α-syn的小胶质细胞外泌体可引起帕金森病的典型病变，提示未来研究中要更加重视小胶质细胞的作用，以及外泌体作为潜在干预途径的可能。

研究亮点：1.小胶质细胞外泌体可介导α-syn在体外及脑内多脑区的播散，并且炎症因子可促进外泌体引起的α-syn病变，提示小胶质细胞外泌体作为潜在的帕金森病干预靶点。2.首次证实激活的小胶质细胞内高表达PELI-1介导LAMP-2 通过泛素蛋白酶体系统的代谢， PELI-1与 LAMP-2 的相互作用可影响小胶质细胞内自噬通路，进而影响小胶质细胞外泌体生成。3. 首次证实PELI-1是调控小胶质细胞外泌体生成及外泌体内装配α-syn的调节靶点，通过siRNA干扰降低PELI-1的表达水平，可以起到减轻外泌体介导的α-syn播散的作用。4.首次分离脑脊液中小胶质细胞/巨噬细胞来源的外泌体，并且证明这些外泌体内含有α-syn单体及寡聚体，并可引起神经元内源性α-syn 的异常聚集。使用PFF（α-syn pre-formed fiber）干预后小胶质释放的外泌体以及脑脊液中纯化的小胶质/巨噬细胞来源外泌体（CD11b+）内含有α-syn寡聚体。将这些含有α-syn 外泌体干预健康神经元，可诱导神经元内源性α-syn聚集为TX-100不可溶的大分子量α- syn，并产生病理性磷酸化的α-syn聚集。炎症因子与外泌体同时干预，可促进这一病理过程。将含α-syn的外泌体立体定向注射至小鼠脑纹状体，可在脑内多脑区检测到磷酸化α-syn聚集随时间延长而加重；180 天后小鼠注射同侧出现黑质纹状体系统病变以及步态异常，说明小胶质细胞外泌体具有引起帕金森病变的能力。

此外，这项研究描述了小胶质细胞外泌体介导α- syn病变的机制。PFF 干预后小胶质细胞内高表达泛素连接酶 PELI-1，介导溶酶体蛋白 LAMP-2 通过泛素蛋白酶体系统代谢，导致溶酶体功能异常；溶酶体功能障碍，导致自噬小体与多囊泡体向溶酶体转归代谢减少，从而自噬小体与多囊泡体融合增加，走向外泌体途径，小胶质细胞分泌外泌体增加。分泌至细胞外的外泌体以及炎症因子，共同作用于神经元，外泌体内的α-syn 寡聚体作为“种子”诱导神经元内源性α-syn产生异常聚集，而炎症因子加剧这一过程。

总而言之，这项研究首次系统描述了小胶质细胞外泌体在介导α- syn细胞间播散中的作用以及炎症反应与外泌体介导的α- syn扩散之间的协同作用，表明含α- syn的小胶质细胞外泌体可引起帕金森病的典型病变，提示未来研究中要更加重视小胶质细胞的作用，以及外泌体作为潜在干预途径的可能。
论文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32355963

来源：IMICAMS 中国医学科学院医学信息研究所

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