《自然》：大龄爸爸会给后代带来更多新基因突变，而这可能与娃的自闭症等精神疾病有关

现在的年轻人越来越不愿意生孩子了。斯坦福大学的研究者做过调查，在过去的40年里，男性首次生育的年龄推迟了3.5年。

晚生到底好不好？昆士兰大学科学家在《自然遗传学》上发表的研究说，晚生不好不好，大龄父亲的宝宝，孩子患精神疾病的风险也挺高的；《转化精神病学》上，伦敦大学和西奈山医学院的研究者则说，晚生好啊，爸爸年纪大，宝宝更聪明啊。

晚生到底好不好奇点糕不知道，但是9月20日出版的《自然》杂志上，一项研究提到，父母、尤其是父亲的年龄越大，子女的新生突变（de novo mutation，DNMs）频率就越高。母亲每年带来0.37个新突变，而父亲达到了1.51个，几乎是母亲的四倍。

新生突变是指一个家庭成员身上首次出现的突变，一般是父母的生殖细胞突变或者受精卵突变造成的，它可能与智力障碍、自闭症和精神分裂等神经发育疾病和罕见病有关。在2012年5月10刊发的《自然》杂志上，重磅刊登了三篇有关于新生突变的研究，结果都表明了新生突变与新生儿患自闭症风险有关。

这项研究的通讯作者Kari Stefansson博士来自冰岛的一家基因公司deCODE，他们以冰岛人的基因为基础，发现了许多疾病的相关基因。在新生突变领域，Kari Stefansson博士和他的团队已经做了多年的研究，2012年他们就在《自然》上发表过文章，提出父亲获得基因突变并将其传给孩子的比率随年龄增长而增加，平均每年增加2个新生突变，但在母亲中却保持不变。

Kari Stefansson博士

当时研究的样本量还比较小，只对78名儿童和他们的家人进行了测序，实验结果也并没有发现母亲对突变的影响。这次，研究者对共计14688人进行了基因测序，其中包含1548组家庭，发现了108778个新生突变，平均每个家庭70.3个。随着生育年龄的增加，父母生殖细胞中的新生突变也增加，母亲每年增加0.37个，父亲每年增加1.51个。

随着年龄的增加，父母生殖细胞中的新生突变也增加

蓝色为父亲、红色为母亲，可见来自父亲的新生突变数量增长更快

至于为什么父亲带来的新生突变比母亲高这么多，研究者认为，因为精原细胞在不断地有丝分裂，为DNA复制出错提供“机会”，所以新生突变出现的机率更大。相比之下，卵母细胞在女性出生的时候就已经分裂好了，突变概率自然要小一些。

不过研究者也指出，新生突变并不是平均分布的。虽然整体上是来自父亲的多，但在基因组的某些部分，新的突变绝大部分来自于母亲。因为随着年龄的增长，女性的突变类型中C>G碱基替换的比例逐渐增加，而C>G富集的区域染色体结构很脆弱，断裂后虽然自我修复了，但难免留下遗传“伤疤”。这种现象却不会在男性中出现。

那么新生突变到底带来了什么影响？

从总体来说，新生突变是个并不罕见的“集体事件”，那么很有可能它们中的一些会在某些疾病中起关键作用。更糟糕的是，新生突变出现在个体发育的早期，会导致一个或多个组织的大量细胞或全部细胞拥有突变的基因型——这是许多散发性单基因遗传病的发病原因，也是复杂疾病发病过程的重要环节。

举个简单的例子，如果新生突变刚好能对外显子序列产生影响，在身体有些组织中基因正常表达，有些组织则被新生突变干扰，造成机体发育的不均衡，最终表现为增生疾病，比如变形综合症。

更多的研究揭示了不同的个体里，新生突变起干扰的基因，这或许能解释一些常见的精神发育疾病中新生突变的作用，比如智力障碍（ID）、自闭症谱系障碍和精神分裂症。

长久以来，人们都知道新生突变会导致基因疾病，在一些重要的神经发育疾病和罕见病中，新生突变提供了一种早期的发病机制。通过全基因组关联分析（GWAS）可能难以检测到这些疾病，但是利用新生突变，我们或许能够抓住一些蛛丝马迹。

而本次研究新发现的108778个新生突变组成了目前为止最完整的人类新生突变目录。

Kari Stefansson博士在一次采访里说道，“新突变提供了人类进化的素材”，“但这些突变也被认为与大多数罕见的儿童疾病有关。不管是出于科学研究还是改善疾病诊断，这种新生突变目录都是非常重要的。”