失眠可通过肠道中活性氧积累造成死亡学术资讯

来源：BioArt

撰文 | Katherina
我们普遍都知道，睡眠对生存至关重要。在最原始的动物身上就已经存在明显的类似睡眠状态，严重的睡眠不足会造成致命危险，然而这背后致命的原因尚未可知。
2020年6月4日，来自美国哈佛大学医学院神经生物学系的教授Dragana Rogulja的研究团队在Cell杂志上发表文章Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut，通过对果蝇和小鼠进行睡眠剥夺实验发现，睡眠不足会造成肠道中过高水平的活性氧(ROS）的积累，造成肠道中的氧化应激环境(oxidative stress)而导致果蝇死亡。通过抗氧化物中和ROS后，可以缓解氧化应激的环境，从而使果蝇寿命回归正常水平。

该研究团队选择果蝇这一模式生物是因为果蝇和哺乳动物在睡眠上有很多相似性，并且果蝇需要睡眠来维持正常的生存。首先他们探究，严重睡眠不足是否会造成死亡？通过热遗传学刺激果蝇特定的神经元，可以达到抑制睡眠的效果。研究人员测试了大多数针对此类神经元的Gal4蛋白驱动因子，用它们来表达热激活的阳离子通道TrpA1。在21℃时，TrpA1通道关闭（睡眠基线)；在环境温度提高至29℃会导致TrpA1通道开放，从而刺激神经元的活动。当Gal4(11H05- /60D04-) 标记的果蝇神经元表达TrpA1时，会抑制果蝇90%的睡眠，而这些被抑制了睡眠的果蝇与正常睡眠对照组相比，会出现过早死亡。而在第十天停止对果蝇睡眠的抑制，存活下来的果蝇很快恢复正常睡眠苏醒的周期，可以像正常对照组一样生存下去。
在确定了由睡眠缺失造成死亡所需的时长之后，他们检查了这一过程中各种细胞损伤的指标。他们发现具有不稳定、瞬时的、高反应活性的活性氧(ROS)是睡眠缺失过程中造成细胞损伤和致死性的驱动因素。内源性ROS有重要的信号传导作用，然而当它们的水平超过了细胞抗氧化能力时，就会引发一系列细胞反应，造成细胞严重且广泛的氧化。他们使用二氢乙锭(DHE)作为探针检测活体组织中的超氧自由基。DHE正常情况发出蓝色荧光，当被氧化时会插入DNA并发出红色荧光（下图）。长时间热激活抑制睡眠，会造成ROS在果蝇肠道中积聚。ROS的累积是一个渐进的过程。在睡眠剥夺的第十天达到峰值。停止睡眠抑制后，ROS水平逐渐降级，在15天后逐渐回归到水平。

紧接着，他们运用机械性刺激和一些已知的睡眠调节的基因缺失突变来抑制睡眠。与之前结果相匹配，证实了睡眠不足是造成ROS水平上升的直接原因，并且这些睡眠不足都造成了过早的死亡。
通过筛选了53个口服抗氧化补充剂后发现，有11个抗氧化剂帮助寿命回到正常水平。这些抗氧化剂可以有效地清除积累在肠道的ROS，尽管没有增加睡眠时间，也可以有效地起到“营救”的效果。正如我们熟悉的生物钟调节剂褪黑素，并不主要是控制昼夜节律的作用，而是在肠道中作为有效的抗氧化剂。在小鼠体内的实验进一步发现，睡眠不足造成肠道ROS积聚，会进一步引发氧化性DNA损伤，造成肠道癌症和严重炎症反应的发生【1】。尽管由于睡眠严重不足造成的死亡并不一定反映在我们每天的睡眠当中，但是这项研究也让我们清楚地看到极度缺觉会导致过早死亡的严重性。

来源：BioGossip BioArt

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652487305&idx=3&sn=602a3f4394e4631416616695589960ca&chksm=84e22d3db395a42bc414cdebfcd01c44338f38621c0b4a1fcc17e224ed073d010a1cf74e38f8#rd

电话：（010）86409582

邮箱：kejie@scimall.org.cn