Neurology：线粒体受损是阿尔兹海默症的早期事件，那么谁影响了线粒体？学术资讯

来源：brainnews

越来越多的证据表明，线粒体异常与突触的丧失、轴突运输缺陷和认知能力下降有关。PGC-1α是一种转录激活因子，是线粒体生物发生的关键角色，已知其可以激活负责转录核编码线粒体蛋白和翻译后蛋白修饰（SIRT3）的底物蛋白。

线粒体分裂和融合紊乱是几种神经退行性疾病的主要病理过程。MFN1，MFN2和DLP1是分别调节线粒体融合和裂变的重要蛋白质。

2020年5月26日，来自中国和美国的学者们联合在Neurology杂志发表了题为Effect of ApoE isoforms onmitochondria in Alzheimer disease的研究论文。研究者们通过测量死后人脑的一些蛋白质，比较了21个ApoE-ɛ4携带者和25个非携带者中这些蛋白质的水平，发现ApoE亚型会影响线粒体的结构和功能，可能导致氧化应激，以及突触和认知功能的改变。这些线粒体相关蛋白可能是ApoE-ɛ4携带者认知能力下降的预兆，并为预防和治疗AD提供了新的治疗靶点。1

线粒体的生物发生和动力学受到ApoE亚型的影响

ELISA数据显示，与非携带者相比，e4携带者的颞叶皮质中的SIRT3显着降低（图1A）；PGC-1α蛋白水平在e4载体中显示出相似程度的降低（图1B）。进一步的分析表明，PGC-1α和SIRT3之间存在显着相关性（图1C）。在ApoE-ɛ4携带者脑中检测到3种与融合和裂变有关的蛋白质（MFN1，MFN2和DLP1）的水平低于非携带者（图1，D-G）。且与正常对照者和MCI患者相比，AD患者这3种蛋白质（MFN1，MFN2和DLP1）的水平均降低。

图1 线粒体的生物发生和动力学受到ApoE亚型的影响

线粒体蛋白与认知功能密切相关

研究发现SIRT3，PGC-1α，MFN1，DLP1与DRS Z评分密切相，DRS Z评分是对认知功能的整体评估（图2，A-D）；SIRT3，PGC-1α和MFN1与BNT（60项）Z得分显著相关，该得分是对额叶和颞叶脑功能的评估（图2，E-H）；SIRT3，PGC-1α和MFN1与AVLT-TLZ评分显著相关，AVLT-TL Z评分是对颞叶功能的评估（图2，I-L）。

图2 线粒体蛋白与认知功能相关

线粒体的氧化应激受到ApoE亚型的影响

线粒体不仅通过产生能量，而且通过产生活性氧来调节细胞功能。通过在人脑样本中测定氧化应激蛋白SOD2和Foxo3a，发现ApoE-ɛ4携带者的SOD2和Foxo3a水平低于非携带者（图3，A-C）。

图3. 线粒体的氧化应激受到ApoE亚型的影响

突触可塑性受到ApoE亚型的影响

研究者们研究了ApoE亚型如何影响颞叶突触蛋白的表达。与非载体相比，ApoE-ɛ4载体中的PSD95和Syn1的水平均下调（图4，A-C）。而Syn1与DRS，BNT和AVLT的认知表现显著相关（图4，D-F）。

图4. 突触可塑性受到ApoE亚型的影响

结论

综上所述，线粒体功能障碍已被确定为AD发病机制中的早期事件，增强线粒体功能可减轻AD的病理变化。本研究证明了ApoE-ɛ4可以通过减少PGC-1α、SIRT3这两个关键分子从而损害线粒体的生物发生；ApoE-ɛ4可以直接或间接降低融合蛋白和分裂蛋白，从而导致线粒体损伤；氧化应激以ApoE异构体依赖性方式受到影响；ApoE-ɛ4可能通过调节线粒体功能蛋白来影响突触可塑性。

来源：brainnews brainnews

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI2ODEyOTE3OQ==&mid=2649573736&idx=1&sn=06da2657786ae3a1954a0633366480d3&chksm=f2edaf9cc59a268a37f687ed672a5fe1099ff542dd34413a6d5298a9d972eee0c250bebeda9f#rd

电话：（010）86409582

邮箱：kejie@scimall.org.cn