赵伟团队揭示脂质氧化还原稳态在cGAS介导的固有免疫启动中的关键作用学术资讯

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cGAS是重要的胞浆DNA受体，识别病毒DNA和胞浆中的自身DNA后，催化GTP和ATP生成第二信使--环鸟腺苷酸（cGAMP）；cGAMP进而激活STING介导的信号通路。静息状态下，STING定位于内质网；结合cGAMP后，STING活化并移位至高尔基体，进而募集TBK1，活化IRF3，诱导I型干扰素的表达。cGAS-STING作为重要的DNA识别通路，在抗病毒感染和抗肿瘤中均发挥关键作用。氧化还原稳态是机体对病毒感染及肿瘤等不同应激反应的一种生理校正反应，在生命活动中发挥重要作用。然而，氧化还原稳态与DNA识别信号通路的相互作用，特别是脂质氧化还原稳态对cGAS-STING介导的固有免疫启动的影响，并不清楚。
2020年6月15日，山东大学赵伟教授团队在Nature Immunology杂志在线发表题为“Redox homeostasis maintained by GPX4 facilitates STING activation”的研究论文（第一作者为贾木天博士）。该研究将氧化还原稳态与DNA识别信号通路联系起来，揭示了谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)维持的脂质氧化还原稳态在cGAS介导的固有免疫启动中的关键作用。

氧化还原稳态是所有生命活动的重要组成部分。过氧化脂质生成增多破坏氧化还原稳态，与多种疾病密切相关，包括病毒性疾病和肿瘤等。谷胱甘肽过氧化物酶GPX4通过将高反应性脂质过氧化物(L-OOH)转化为低反应性脂质醇(L-OH) ，保护细胞免受脂质过氧化作用并维持胞浆内氧化还原平衡。尽管GPX4作为关键的脂质过氧化抑制蛋白，在调控铁死亡（Ferroptosis）和肿瘤发生发展等过程中有很多报道，但其在固有免疫中的作用尚不清楚。
该研究发现，GPX4维持的脂质氧化还原稳态是STING激活的必需因素。GPX4缺失通过增强脂质过氧化，特异性抑制cGAS-STING介导的DNA识别通路，而对RLR介导的RNA识别通路和TLR通路活化均没有影响。GPX4缺陷选择性抑制cGAS-STING通路的活化，抑制DNA病毒HSV-1感染诱导的IFN-β表达和抗病毒免疫反应。机制上，脂质过氧化代谢产物4-HNE可促进STING发生第88位半胱氨酸(C88)发生羰基化修饰，进而抑制STING棕榈酰化和由内质网向高尔基体的转位。病毒感染导致胞内脂质过氧化水平升高，产生4-HNE等脂质过氧化代谢产物，促进STING羰基化、抑制STING活化；GPX4缺陷可进一步促进4-HNE产生、抑制STING介导的抗DNA病毒免疫反应

该研究以DNA病毒感染为模型，研究了脂质过氧化与DNA识别通路间的相互作用；揭示了病毒如何通过调控脂质过氧化，抑制宿主抗病毒免疫反应，实现免疫逃逸；发现了一种新的STING蛋白质翻译后修饰，为STING活化调控提出了新的机制。随着越来越多的研究表明STING活化失衡与多种疾病的发生密切相关；深入揭示STING活化机制，并在此基础上开发小分子药物，对于相关疾病的防治具有重要意义。例如，STING的小分子抑制剂可有效治疗自身炎症性疾病，STING激动剂在结肠肿瘤模型中有明显抗肿瘤效果等。该工作提供了一种通过调控GPX4活性和脂质过氧化来调节STING激活的新策略，从而可为STING异常活化相关疾病提供有前景的治疗靶点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-020-0699-0

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