JACS：内吞体酶响应性TLR激动剂前药自组装囊泡激活固有免疫系统学术资讯

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近年来，免疫疗法作为恶性肿瘤和传染疾病的重要治疗手段，一直备受医学界及科研界人士的关注。对于免疫治疗而言，激活固有免疫系统是关键之处。在目前的固有免疫激活药物中，Toll样受体（Toll-like receptors）激动剂是极具潜力的一类药物，上市药物例如imiquimod（Aldara）和resiquimod（R-848）可以高效地激活抗原呈递细胞产生特异性免疫反应。但TLR激动剂普遍具有较强的毒副作用，用药后会产生严重的全身性炎症副反应，限制其在临床上的大范围应用。纳米药物和生物材料作为新型药物载体以其靶向性及缓释长效性在减少药物毒副作用增加药效方面发挥重要的作用。目前有多种免疫调节性的纳米药物和生物材料被相继报道（Chem. Soc. Rev., 2019, 48, 351-381），其中纳米药物针对免疫治疗可以分为三种靶向策略，根据肿瘤免疫环境特点选择不同靶向策略和设计个性化的纳米载体将成为未来纳米免疫领域的发展方向（Acc. Chem. Res., 2019, 52, 1543–1554）。到目前为止，达到临床阶段的纳米药物和生物材料相关的免疫联合疗法试验超过一百项，且已有纳米免疫联合疗法通过FDA审批成为临床一线治疗手段（Adv. Ther., 2020, DOI: 10.1002/adtp.201900215）。
近日，德国亚琛工业大学（RWTH Aachen University）石洋领导的“高分子纳米药物”课题组在JACS 期刊以全文形式首次报道了一种新型内吞体酶响应性TLR7/8激动剂前药自组装囊泡（图1）。该课题组将聚乙二醇（PEG）和前药修饰的TLR-7/8激动剂咪唑喹啉 (IMDQ)通过内吞体酶响应连接子偶联起来，形成两亲性高分子前药偶连物PEG-GLn-IMDQ（图2）。通过精准调节PEG和酶响应连接子的分子量，优化设计后的PEG5k-GL2-IMDQ在水中可自组装形成稳定的纳米囊泡结构。实验结果显示该前药囊泡可在酯酶和β-葡萄糖醛酸苷酶的作用下引发自消解反应释放出TLR7/8激动剂（图3）。如文中所示，PEG5k-GL2-IMDQ囊泡在体外可有效刺激抗原递呈细胞的活化（图4），在小鼠体内显著且持久地激活I型干扰素信号通路（图4），并且高效诱导活化体内树突状细胞（DCs）（图5）。综上所述，该前药自组装纳米囊泡是一种极具潜力的免疫治疗药物。

图1. PEG5k-GL2-IMDQ自组装形成囊泡结构，在酯酶和β-葡萄糖醛酸苷酶联合作用下降解释放TLR7/8激动剂。
本研究的创新点包括：（1）首次报道了内吞体酶响应型策略用于激活胞内Toll样受体，从而进一步启动下游信号通路，高效持久地诱导引流淋巴结内抗原递呈细胞的活化。（2）本研究建立了一种聚合物-前体药物偶联的化学合成路径。该偶连物可通过精准调节亲水疏水端的比例而调控自组装所形成纳米颗粒的结构，粒径和稳定性等性质。

图2. 内吞体酶响应性TLR7/8激动剂前药合成策略。

图3. PEG5k-GL2-IMDQ在酯酶和β-葡萄糖醛酸苷酶的作用下引发自消解反应示意图。

图4. 体外巨噬细胞活化和体内I型干扰素信号通路激活实验。

图5. 体内引流淋巴组织中树突状细胞（DCs）的募集与激活。
上述研究内容发表于美国化学会会刊JACS，第一作者为亚琛工业大学博士生王碧，主要合作者还包括比利时根特大学Bruno G. De Geest及亚琛工业大学Twan Lammers等免疫纳米药物专家。

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