癌细胞侵袭转移研究：软物质物理学能做些什么？学术资讯

来源：科学人文在线

虽然随着技术和文明的发展，人类平均预期寿命有了极大的提高，但各种污染源的增多，导致癌症成为一种严重威胁人类健康和生命的疾病之一。癌症的复杂性和长期性，使其在预防、诊断、治疗等各方面都成为现代医学的极大挑战。九成以上的癌症患者的死亡都是由于癌细胞的转移和扩散，即癌细胞脱离原发肿瘤位置，进入循环系统，扩散到其他远端位置继续繁殖。可是对这一转移扩散过程，虽然科技进步，但是至今仍然了解甚少。因此过去半个世纪以来，以生物和医学主导的癌症研究极大地丰富了人们对癌症复杂多样性的认识，但在实际控制和治疗上却收效甚微。
最近十几年来兴起的癌症生物物理研究，便是想克服目前癌症传统研究的一些瓶颈，试图从另一个视角来开创癌症研究的新局面。它不同于过去只限于遗传分子机制和信号通路的研究，而更着重侵袭转移过程中癌细胞与微环境的关系，细胞群体侵袭的途径和模式以及细胞间的协作与共进化等方面。一方面，癌症生物物理研究通过改进和整合物理、材料和工程领域的研究方法和技术，揭示了许多过去长期被忽略或因缺乏研究手段而难以探究的重要现象和机制；另一方面，通过构建新的研究平台，例如具有多因素调控和长时间细胞群体三维追踪的体外微环境，也给生物医学和临床研究带来了更具效率和逼近体内环境的新平台工具。研究者们相信，只有从更整体和全面的观点来研究癌症的发病和进展机制，才有可能取得对癌症的正确认识和有效控制。真正富有现实意义的癌症研究，应该是基于医学家、生物学家、物理学家和病理学家的良好沟通，整合各方面的优势，共同攻克癌症难题。
从物理学角度，肿瘤的转移也是一个典型的发生在多尺度时空中的动态耦合现象，比如发生在微观分子尺度上的细胞骨架重组，联系着介观上的细胞形态、迁移和机械力学传导。而肿瘤结构、血液流变等宏观特征，则通过介观上的胶原纤维结构、细胞黏附性质等作用于细胞内的生化过程。关于癌细胞的许多重要或基础的问题，只有通过侵袭和迁移实验才能解决，例如：①为什么同样是癌细胞，有些癌细胞具有很强的破坏力和转移性（如PC-3 细胞），而另一些的癌细胞却不具备转移性（如MCF-7 细胞）？它们在迁移行为和动力学上有什么区别？能否找到鉴定它们的有效方法？②胞外基质的组成、结构力学性质是如何影响癌细胞的侵袭和迁移的？其行为是否随侵入组织的不同而变化？③肿瘤周围除胶原蛋白等被动的组织结构外，还含有其他各种活的细胞组织，如成纤维细胞、免疫树突细胞等，它们对肿瘤的侵袭又有哪些动态影响？
癌细胞侵袭临床显示单个细胞是不会完成侵袭和转移的，癌细胞需要不断发展和繁殖，形成多细胞集体侵袭和破坏组织的局面。临床发现癌细胞群体也是在自发地脱离肿瘤原发灶的束缚，动态地对组织进行破坏和改变，并且随着微环境的刺激，如药物、生长因子，在其调控下改变自身的侵袭模式。临床显示，癌细胞群对组织的入侵和破坏具有多种“模式”的集体行为，而且这些模式有可能会在同一病例中出现。至于它们出现的原因和差别，哪一种模式主导肿瘤的转移等问题，至今还不清楚。
在传统的癌症研究中，研究人员通常只能在小白鼠上做实验。实验的结果需要通过活体切片才能了解肿瘤及癌症的发展状况。这不仅费时费力，最重要的是不能实时观察癌细胞的各种行为，从而不能全面掌握癌细胞在组织内的发育和入侵状况。而培养皿上癌细胞的研究中又始终存着固有的缺陷，即它们无法模拟癌细胞实际生长的三维环境。因为无论是肿瘤的发生、癌细胞的转移，还是细胞外间质组织中成纤维细胞的繁殖，都是在三维空间中发生的。研究证明，二维表面上生长的细胞与三维空间中的细胞，无论是在细胞形态、细胞内蛋白表达种类和水平，以致细胞增殖、分化与迁移等行为上，都有巨大甚至根本性差异。因此，还原细胞的实际生长环境、构建细胞的人造三维结构是必需的。
根据上述讨论，要研究肿瘤细胞的侵袭行为，最好通过体外建立物理模型，模拟人体内癌细胞侵袭的微环境，在微米尺度对细胞群侵袭的方式、形态和空间位置进行连续观测，定量研究细胞集体行为和侵袭机制，并且最好对微环境进行实时监测和控制，模拟人体内复杂多变的环境，研究环境改变对于侵袭的影响。目前这项技术被证实是可以由3D 的微流体生物芯片结合3D生物成像来担当和实现的，但是现有的技术是远不能满足前沿研究的需求的，未来还需要继续加强和进行技术升级。
总的来讲，在肿瘤的侵袭和转移研究中，软物质物理学特别可能在以下一些方向做出突破性的贡献。
定量研究能与细胞内分子信号通路耦合的各种生物力学信号，比如转录因子YAP/TAZ 与细胞几何形貌，细胞表面张力耦合，来调控基因的表达水平，进而影响细胞的增殖和迁移。
构建精确可控的三维肿瘤组织、侵袭和转移模型的微环境平台。这些方面既有赖于在各种天然及人工合成生物材料研究的进展，也需要在工程上解决三维空间定量控制各种刺激因子的问题：物理方面有厌氧环境梯度、材料机械力学性质梯度；化学方面有营养梯度、细胞吸引因子梯度等；生物方面有成纤维细胞、免疫细胞等。这些因素对于定量了解肿瘤体内的侵袭转移行为必不可少，但目前仅有零星的研究，至于三维条件下的可控影响则更是罕见。所以从物理方面实验和理论定量构建癌症模型，进行癌细胞的定量研究还需加大力度和步伐。特别地，在当前癌症的转移模型中，还有一个特别有争议的但是对治疗走向具有根本影响的步骤：具有侵袭转移能力的恶性癌细胞，到底是在选择压力下从原发病灶细胞群体中变异选择出来的（晚期扩散模型），抑或是从原发病灶逃逸出来之后的癌细胞在远端新的微环境刺激下变异选择出来的（早期扩散模型）。即恶性癌细胞是在原病灶内部，还是外部选择进化出来的。如果是后者，那么不但当前广泛使用的来自晚期肿瘤组织的标准细胞株研究肿瘤转移就大有问题，而且基于假设在原位肿瘤内相关靶标基因已经激活的药物研发、治疗假设就不可能奏效。目前两方面都有部分证据，这一争议的解决也许只能在未来模拟体内微环境的三维平台上才可以提供明确的证据。

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