中枢胰岛素信号、糖尿病、认知功能障碍之间的相互关联学术资讯

来源：MedSci梅斯

导语：胰岛素信号对大脑健康至关重要，糖尿病患者有认知障碍和痴呆的风险可能性更高。
2型糖尿病和痴呆症都是十分常见的疾病。从20多岁的人群开始，2型糖尿病的患病率就逐渐增加，而痴呆症的患病率从70岁左右开始增加。神经病理学、临床和流行病学研究的证据表明，2型糖尿病患者患痴呆、抑郁和中风的风险更高[1]。
《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）与《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）联合发布了一系列研究论文，讨论了与糖尿病和脑健康相关的问题。糖尿病最主要的代谢紊乱是血糖失调，在细胞发生胰岛素抵抗时出现。
Stephanie Kullmann及其同事[2]在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）发表了该系列的第一篇论文，讨论了脑胰岛素抵抗这一新兴概念，并假设了中枢作用胰岛素在既往研究的外周组织活动中的作用。该观点扩展了目前的2型糖尿病模型，建立起中枢和外周胰岛素间的双向关系，即外周胰岛素抵抗可能扰乱脑胰岛素的活性，反之亦然，从而导致恶性循环。中枢作用胰岛素作用在下丘脑、小脑、大脑皮层和皮层下区域广泛表达的神经元和胶质受体上，进而调节生理和行为变化。（Figure 1）作者提出了一种脑胰岛素抵抗状态，可能导致胰岛素信号通路的中断，从而影响与之相关的一系列饮食行为、能量平衡和外周代谢。

Figure 1：Expression of the insulin receptor in the human brainThe graph shows gene expression of insulin receptors in the human brain based on post-mortem samples. Box plots are shown as the median, and 25th and 75th percentiles. Sample size ranged between 139 and 255 for the different regions of the brain. The V8 release contains material from 958 donors. The human brain data were obtained from the GTEx portal on Dec 13, 2019.
正如Kullmann及其同事总结的那样，喂养试验、鼻饲胰岛素等动物、影像学以及挑战性试验研究提供了中枢胰岛素活性的证据[2]。这些研究提示，低胰岛素活性状态与胰岛素抵抗一致，与食欲和食物摄入量增加、体重增加、脂肪组织沉积增加以及外周葡萄糖代谢受损等有关。由于下丘脑在调节食欲、睡眠、自主神经功能、压力和情绪平衡等方面起主要作用，上述变化能够反映出下丘脑的胰岛素抵抗。有证据表明，脑胰岛素抵抗可以影响包括前额叶皮层、纹状体和海马体在内的中脑皮层回路，而该回路是调节食物和能量相关行为的主要多巴胺途径[3]。另外，还有证据显示，外周血糖和胰岛素浓度会通过胰腺轴发送、接收、反馈中枢胰岛素信号[4]。鉴于许多因素都可能影响中枢胰岛素活性研究的结果，如研究对象处于餐前或餐后状态、性别差异、肥胖或正常体重、是否患有糖尿病等，Kullmann及其同事在文中强调了中枢胰岛素活性的复杂性。除了强调大脑胰岛素活性能够调节特定食物相关行为和外周代谢外，作者还注意到，像多巴胺能通路、前额叶皮层和海马体等调节上述过程的特定胰岛素敏感脑区同样在运动和认知功能中起作用，因而提示神经退行性疾病和2型糖尿病或肥胖之间存在关联。该系列的第二篇论文同样发表在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）中，Velandai Srikanth及其同事从机械和临床护理的角度探讨了糖尿病与脑健康之间的联系[5]。临床和流行病学研究揭示了2型糖尿病和痴呆症之间的关联，报告称其还与阿尔茨海默症这种神经退行性疾病，以及大、小血管疾病引起的血管性痴呆有关。既往研究大多关注糖尿病、代谢综合征或由特定衍生指数（稳态模型评估）定义的胰岛素抵抗，只有少数研究检验了胰岛素浓度对认知的直接影响。研究者提出了几种途径来解释糖尿病与脑健康之间的关联，如血管系统损伤、蛋白质错误折叠、炎症、氧化等，这些途径都可以促进神经退化和血管损伤。（Figure 2）

Figure 2：Conceptual framework for targeted risk evaluation and diagnosis of cognitive function in people with type 2 diabetes
上述研究结果具有临床意义。越来越多的研究表明，2型糖尿病患者存在认知障碍风险，而这又会反过来影响2型糖尿病患者的自我管理，如增加低血糖事件发生风险等。Srikanth及其同事回顾了可用于识别认知障碍以及管理2型糖尿病患者的工具[6]。作者呼吁采用更好的方法来确定存在认知障碍风险的人群，从而预防或减缓认知障碍并帮助患者进行自我疾病管理的最佳实践操作。研究人员还回顾了一些试验，加强了2型糖尿病对认知存在直接影响的证据。一种研究方法是将次要认知终点用于临床试验，判断干预2型糖尿病或糖尿病前期是否会降低糖尿病或心血管结局的主要终点。另一种研究方法是先根据认知状态（而非2型糖尿病状态）选定患者组，再检测二甲双胍等抗糖尿病药物对认知的益处。到目前为止，这两种研究方法都未能提供足够强的证据支持任何一种可以预防或控制2型糖尿病患者认知功能下降的干预措施。ACCORD-MIND研究（属于糖尿病患者心血管危险因素控制研究的糖尿病患者记忆力研究）比较了旨在降低长期2型糖尿病患者的糖化血红蛋白的强化治疗与标准治疗的效果，发现干预措施和认知功能之间没有关联[7]。事后分析表明，干预措施对灰质的部分区域产生了作用，但在长达4年多的试验期间，这些灰质区域与认知变化相关的区域并不重叠。这些发现反映了Srikanth及其同事提出的局限性，即2型糖尿病和痴呆症可能并无关联，只是同时独立发生了而已，目前的认知测量工具可能没有准确对应到相关的认知功能，或糖化血红蛋白降低的程度不足以实现认知益处。本系列的两篇论文从不同角度进行了研究，但都强调了在理解2型糖尿病与脑健康间关联的机制和临床特征方面的研究空白。在综合考虑这些论文时，我们会发现一个悖论：外周和中枢胰岛素抵抗增加了肥胖和2型糖尿病的风险，但另一方面，痴呆症患者在晚年的病情进展也会伴随出现体重下降的情况。2型糖尿病和痴呆症患者也更容易出现老年综合征相关的功能丧失[8]。这一发现提示，2型糖尿病患者的基础代谢能力会随年龄、患病时间、神经退化等因素发生变化。富含胰岛素受体的脑结构，特别是下丘脑，可能会随着长期的胰岛素抵抗而同时发生萎缩，或由之导致萎缩，这就能够解释一些痴呆症状出现的原因，并解释了2型糖尿病合并痴呆症患者存在食欲改变、睡眠障碍、嗅觉退化、食物反馈减少、情绪低落或认知能力下降等高风险的原因。此外，这一悖论还引发了一系列更普遍的问题，如2型糖尿病表型和痴呆症的胰岛素驱动路径是相同的还是独立的，早年与晚年发病的2型糖尿病患者是否呈现出不同的外周和中枢胰岛素驱动路径、细胞以及神经环路之间的复杂作用过程，以及高血压、血脂异常和高血糖等合并症的影响[9]。由于肥胖和2型糖尿病对年轻人群的影响越来越大，我们有必要了解其潜在病理生理学的长期变化，以及这些变化与痴呆症患病风险和临床轨迹之间的关联。

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