袁凯团队揭示有丝分裂检查点复合体核心成分BubR1在胰岛素信号通路中新功能学术资讯

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有丝分裂检查点复合物（MCC）通过调控有丝分裂后期的起始，防止姐妹染色单体在子代细胞中的分布不均以及非整倍体的产生。作为MCC的核心成分，BubR1的突变与多种肿瘤以及MVA综合征相关，在人和小鼠组织中，BubR1突变引起非整倍体化从而促进肿瘤发生。BubR1由几个具有不同分子功能的结构域组成，在其N端主要有KEN box结构域，可以抑制APC/C复合物的功能；其C端具有激酶结构域，该激酶结构域是否具有催化活性还存在一定争论。

近日，中南大学袁凯课题组在Cell Reports杂志上发表题为The kinase activity of Drosophila BubR1 is required for insulin signaling-dependent stem cell maintenance的论文，揭示了有丝分裂检查点复合体核心成分BubR1在调节胰岛素信号通路方面的新功能，提示BubR1激酶域的突变除开影响染色体稳定性之外，还可能通过减弱胰岛素信号促进疾病发生，为镶嵌非整倍体（MVA）综合征等疾病提供了新的治疗思路。

2019年中国科技大学姚雪彪教授团队与中科院生物化学与细胞生物学研究所张荣光教授团队合作在Cell Research发表论文，通过对BubR1激酶功能域进行结构生物学研究，证实了BubR1 具有蛋白激酶活性，并发掘了首个BubR1蛋白激酶小分子抑制剂Bubristatin。受这一工作的启发，袁凯课题组利用CRISPR/Cas9技术构建了多个携带BubR1内源突变的果蝇品系，包括两个激酶结构域突变体（BubR1K1204A、BubR1D1326A）和一个纺锤体检查点功能突变体（BubR1AAN），并以此研究了BubR1的激酶功能在果蝇生长发育中的功能。结果表明，两个BubR1激酶突变体并没有表现出明显的有丝分裂异常。有趣的是，该团队在激酶结构域突变体果蝇中观察到了寿命延长和胰岛素信号减弱的多种表型，提示BubR1的激酶功能在胰岛素信号传导中起着不可或缺的作用。这一发现可能与BubR1基因突变导致的MVA综合征的严重的小头畸形、身材矮小、生长缺陷、和可并发恶性肿瘤等病理特征相关。

据悉，中南大学湘雅医院精准分子医学研究所袁凯教授和中国科技大学刘行副教授为共同通讯作者，中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心2017级硕士研究生唐瑞君、2018级硕士研究生蒋政辉和袁凯课题组技术员陈芳为共同第一作者。

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