陈真团队揭示内皮细胞对脂肪组织的调控学术资讯

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肥胖诱发的胰岛素耐受以及相关的II 型糖尿病已经严重威胁人类的健康【1】。内皮细胞（endothelial cells）作为血管腔内侧的第一层细胞，贯穿整个血管系统，参与各类组织器官的代谢。研究发现，在脂肪组织中，由肥胖以及糖尿病引发的代谢紊乱能够导致内皮细胞功能受损和血管稀疏。之前的研究虽然有不少支持血管新生在脂肪功能调控中的重要性，但驱动因素多认为是脂肪细胞或者组织中的巨噬细胞。作为器官组织中和血液直接接触，感应机体内各种变化的内皮细胞，究竟是被动地被高血糖和各种炎症因子影响，还是在胰岛素抵抗形成的早期就具有重要的功能调控作用，尚待研究。

City of Hope贝克曼研究所的陈真（Zhen Chen）团队致力于揭示内皮细胞对于脂肪组织，尤其是在肥胖和II 型糖尿病状况下的调控。她们以前的研究发现，在培养的内皮细胞中，低氧状态下，AGO1（Argonaute 1）的表达量降低，并且通过促进VEGFA 的表达，促进血管的生成【2】。近日，她们在Circulation刊文发表题为Suppression of Endothelial AGO1 Promotes Adipose Tissue Browning and Improves Metabolic Dysfunction的研究。研究发现，内皮细胞特异性敲除AGO1（EC-AGO1-KO）小鼠，在模拟高脂高糖的饲养条件下，与他们同窝的野生型（wild-type ）小鼠相比，可以保持不肥胖的状态。敲除鼠体内的瘦组织（lean mass）相对占的比例变多，肥胖组织 (fat mass) 相对占的比例变少，并且它们的有着很好的胰岛素敏感性和能量代谢。各类器官中，差异最明显的是皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue）以及棕色脂肪组织（brown adipose tissue），这些组织不仅重量上变轻，并且血管生成量变多，脂肪灰色化过程以及产热机能变好。

敲除AGO1小鼠为什么会有这种表型?通过对体外内皮细胞低氧培养，以模拟AGO1内皮细胞敲除的体内模型。利用iCLIP-Seq 和RNA-Seq技术，作者发现一些与AGO1 结合能力变强，而mRNA 表达量降低的基因，并且这些基因都参与调控血管生成。其中，最明显的变化的基因是thrombospondin-1 (THBS1/TSP1)，该基因与AGO1 结合能力最强，mRNA 表达量降低最明显。在敲除小鼠中，TSP1的表达不仅在皮下脂肪组织中降低，其表达量在从皮下脂肪分离出的内皮细胞中也降低。基于该基因是抑制血管生成，促进炎症发生，并且促进胰岛素抵抗的作用，研究人员提出假设：内皮特异性敲除AGO1 导致THBS1/TSP1表达降低，可促进血管生成，并降低炎症发生及降低胰岛素抵抗。
同时，作者也通过注射TSP-1腺病毒来补充敲除小鼠中降低的TSP1。实验结果表明，持续一个月的尾静脉注射TSP-1腺病毒导致敲除小鼠体重增加；而在局部皮下脂肪注射TSP-1腺病毒诱发更多的炎症，纤维化，而血管发生相对变少。
作者最后从正常捐献者以及肥胖/II 型糖尿病病人的肠系膜动脉中分离出内皮细胞，检测发现AGO1 和THBS1在肥胖/II 型糖尿病的内皮细胞中表达量都很高，并且呈现出一定的正相关性。

综上，研究发现内皮细胞中特异性敲除AGO1，抑制小鼠肥胖。AGO1敲除抑制THBS1表达，从而促进血管生成，降低炎症，促进胰岛素敏感性。这项研究发现内皮细胞可以积极调控脂肪功能，从而改变整个身体的代谢过程。这项研究对于转化医学有重要意义：首先，内皮细胞功能失常不仅是代谢病的结果，驱使各种糖尿病并发症的发生与发展，而且是代谢病本身的机制。改善内皮功能就可能同时实现减低糖尿病及其并发症的发病率及严重度的作用。比起有些只有降糖作用的抗糖尿病药物，另外一些降糖药，比如经典的二甲双胍以及近期在临床测试的SGLT2抑制剂，还有保护内皮细胞的作用。这样的药物可能会对糖尿病人有更显著的保护作用。另外，本文中揭示的AGO1-TSP1分子调控机制或许能帮助开发新型靶向药治疗肥胖，糖尿病，以及其他受到血管内皮功能失常影响的代谢病。

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