颉伟及朱冰携手合作，发现DNA甲基化转移酶独特的生物学功能学术资讯

来源：iNature

表观基因组，包括DNA甲基化，在有丝分裂分裂过程中稳定传递。然而，单细胞克隆扩增产生异质的甲基化组，因此提出了一个问题，即尽管不断发生表观遗传漂移，DNA甲基化组仍保持稳定。2020年7月20日，清华大学颉伟及中科院生物物理所朱冰共同通讯在Nature Genetics 在线发表题为“Imprecise DNMT1 activity coupled with neighbor-guided correction enables robust yet flexible epigenetic inheritance”的研究论文，该研究发现DNMT1的维持活动不精确，并且可能具有较弱的从头活动，从而导致自发的“epimutations”。通过生成从头开始和维持活动的基本分辨率图，该研究发现H3K9me2 / 3标记的区域显示出从头活动增强，而CpG岛的维持和从头活动均较差。不精确的表观遗传机制加上“邻里”指导的校正可能是强大而灵活的表观遗传继承的基本机制。

在细胞分裂过程中，基因组的传递伴随着表观基因组的传递，这是维持细胞记忆必不可少的过程。然而，在发育和细胞命运转变期间可能发生剧烈的表观遗传编程。了解表观基因组如何在稳定性和可塑性之间达到平衡是揭示细胞类型特异性功能的分子机制所必需的关键步骤。
DNA甲基化调节基因组印迹，X染色体失活和转座因子抑制。一旦建立，就可以在整个细胞周期中稳定地维持总体DNA甲基化模式。在哺乳动物中，最初的DNA甲基化由DNMT3A和DNMT3B建立，然后由DNMT1维持，DNMT1在复制过程中将半甲基化的DNA恢复到完全甲基化的状态。E3泛素蛋白连接酶UHRF1（UHRF1）促进了这一过程，该酶与半甲基化的DNA或组蛋白标记H3K9me2和H3K9me3结合并促进DNMT1的募集。
相反，TET家族的成员，包括TET1，TET2和TET3，都参与了DNA的主动去甲基化。发育都需要DNMT和TET。在组织特异性启动子的子集上观察到动态DNA甲基化。例如，多能基因Nanog和Pou5f1在基因沉默后的细胞分化过程中在启动子上获得DNA甲基化。然而，无论转录活性如何，许多发育调节基因的启动子仍保持无甲基化状态，形成DNA甲基化谷或峡谷。相反，它们主要受PRC2调控，该复合物沉积了抑制组蛋白标记H3K27me3。
值得注意的是，即使在克隆细胞之间也存在广泛的表观遗传异质性，这与转录，表型，谱系规范或药物反应中细胞间的变异性有关。长期随机的表观遗传变化也可能导致DNA甲基化漂移，这与衰老密切相关。然而，尚不清楚在广泛的表观遗传镶嵌存在下表观基因组如何稳定传递。
该研究表明，DNMT1的维护活动不精确，并且可能具有较弱的从头活动，从而导致自发的“epimutations”。但是，这些突变通常是通过“邻里”指导的机制纠正的，这很可能由DNMT1对环境敏感的从头活动（“调谐器”）和维护活动（“稳定剂”）启用。通过生成从头开始和维持活动的基本分辨率图，该研究发现H3K9me2 / 3标记的区域显示出从头活动增强，而CpG岛的维持和从头活动均较差。不精确的表观遗传机制加上“邻里”指导的校正可能是强大而灵活的表观遗传继承的基本机制。

来源：Plant_ihuman iNature

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247512209&idx=4&sn=1d11f724ca50bd5445091ca952acb991&chksm=fce6c34ecb914a587482c28aeb9fb0d8dff55b05dbd9559a9ffd5b542bbac60a173c1509f555#rd

电话：（010）86409582

邮箱：kejie@scimall.org.cn