Science：药物中的多种惰性成分可能产生预期之外的作用

来源：科研圈

赋形剂（excipient）指药物中发挥塑形、防腐、染色等功能的成分，它们应当是对人无害、且不影响药效的。但是 Science 近期发表的一项研究指出，目前被广泛使用的赋形剂中有许多种能够与生物靶点相互作用，可能会产生生理上相关的影响。

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一系列包括计算机预测、生物试验和活体动物研究在内的最新检测揭示了以下现象：尽管大部分药物非活性成分确实是惰性的，但其中许多能够与生物靶点相互作用，可能会产生生理上相关的影响。该研究于 7 月 23 日发表在《科学》杂志上。

“我认为这真是一项杰作。”Mady Horning 说道，她是哥伦比亚大学的流行病学家，本人没有参与这项研究。“我们在这一领域的数据总体上相当匮乏，这项成果是一次重要飞跃，提供了识别值得关注的成分 （赋形剂）的策略。”她补充说。然而，需要强调的是，“这些还是值得关注的候选成分，而不是肯定值得关注的成分，这点非常重要。”

药物的效用往往不仅取决于药物中包含的活性成分，也取决于配制方式，约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的药理学家 Thomas Hartung 解释说。药物中的非活性成分可以稳定药物，防治污染，控制药物代谢，者改良药物口味，或帮助识别。但是，Hartung 继续讲道，对于这些物质，我们处在“毒理学上的无知”状态，部分是因为它们绝大程度上被认为是安全的，还因为筛选这些成分是个“巨大的负担”，成本也很高。

这一新研究是科学界和业界合作的成果，部分基金来自美国食品药品监督管理局（FDA），为探索这个“沉默领域”迈出了重要一步。Hartung 说：“在许多无辜的物质中可能潜藏着我们要留意的害群之马。”

片剂或者注射型药物中的赋形剂被认为安全无害，因为它们要么属食品类，比如糖和淀粉，要么已经通过检测，排除了剧烈毒性，但是，这样的检测“可能会掩盖许多罪恶。”来自加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的药物化学家 Brian Shoichet 讲道，他是该研究的合作者之一。

举例来说，按建议使用剂量，一种赋形剂可能是无毒无害的；但如果患者一次吃了好几种包含同一物质的药物，或者每天服用药物并坚持多年，赋形剂的剂量可能会达到事先没有预期到的水平，本研究的另一合作者，来自诺华制药的 Lazlo Urban 解释说。

为了研究赋形剂潜在的生物活性，团队首先用计算机预测了 639 种赋形剂（皆选自 FDA 的非活性成分列表）和 3117 种已得到充分描述的靶蛋白之间的相互作用方式，这些靶蛋白拥有已知的天然配体，其中一些还具有已知的药物相互作用。

在论文报告的两万多种可能的相互作用中，团队根据赋形剂与蛋白天然配体的相似度，优先列出了 69 种用于体外生物相互作用实验的赋形剂。实验识别出 19 种至少与一个靶点相互作用的赋形剂。在一项平行实验中，团队筛选出 73 种最常用的赋形剂，对上 28 种最常用于评估药物安全性的靶蛋白，发现其中 32 种赋形剂对至少一个靶点表现出活性。这两项试验中识别出的赋形剂有许多重合，最终总共确认38种具有体外生物活性的成分。

接下来，团队选择了其中 7 种深入研究。他们使用动物实验结果和现有已发表论文中的数据，来确认每一种赋形剂的药代动力学。其中 5 种物质，当遵照临床相关剂量给药时，它们在血液中的浓度不会达到生理性相关水平（即浓度高到足以结合靶点，产生明显的活性）。Shoichet 解释说：“它们要么被困在肠道里，要么很快就被代谢掉。”但其他两种物质却能达到生理性相关浓度。

这其中一个是硫柳汞（thimerosal），一种含汞化合物，作为抗菌成分，常用于防止多剂量疫苗的细菌污染；另一个是氯化十六烷基吡啶（cetylpyridinium chloride），一种防腐剂，用在一些漱口水、牙膏和口气清新剂中。前者作为含汞化合物，几十年来在美国一直备受争议，为预防起见，已经不再添加入儿童疫苗中，但仍存在于多剂量成人流感疫苗中（单剂量疫苗不含此成分）。

尽管科学支持深入调查该研究中识别出的物质，但是目前仍不明确 FDA 将对其分类或用途采取怎样的行动。《科学家》杂志向 FDA 发送了意见征询邮件，一位 FDA 代表在回复中作出了下列陈述：“FDA 评论这一研究还为时过早……通常，FDA 不会评论具体的研究，而是将它们视为证据的一部分进行评估，以便进一步理解某一特定议题，使其协助我们完成保护公共健康的使命。”

Urban 说，令人感到安心的是“我们检测的许多赋形剂都在试验中表现出阴性结果。”至于那些确实表现出相关活性的情况，可以选择“替换”或者“减少使用剂量”。诺华正在朝这个方向开展进一步研究， “我们非常重视患者的生命安全，我们希望……其他的（制药商）也能跟随我们的脚步。”

Hornig 说，这篇论文除了为此类研究“打下基础”，其提供的成分识别策略不仅仅可用于药物，也能用于食品和化妆品产业。“这强调了我们长期以来一直的呼吁，要留心我们送入自己体内的各种东西。”