复旦大学药学院沈晓燕教授合作研究揭示分选链接蛋白在抗动脉粥样硬化中的机制学术资讯

来源：药学进展

心血管疾病（CVD）是目前全球死亡率最高的疾病，动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是其发病和死亡的主要病因。近几十年来,动脉粥样硬化及其并发症的发病率大幅度上升。在AS发生发展过程中，巨噬细胞介导的炎症反应发挥重要的作用：血液中低密度脂蛋白通过内皮细胞内化并进入动脉壁内膜，导致内皮损伤，从而释放促炎因子并募集单核巨噬细胞；激活的巨噬细胞通过清道夫样受体CD36摄取被修饰的 LDL 等复合物形成泡沫样细胞，经脂质沉淀形成粥样斑块；在AS后期，巨噬细胞分泌的炎性因子加速细胞凋亡和基质降解，从而导致斑块破裂和血栓形成。虽然巨噬细胞在AS和其血栓并发症发生过程中扮演着重要作用，抗炎型巨噬细胞向促炎型的转化是导致动脉粥样硬化血管病变加重、病程延续的关键环节。但巨噬细胞的激活机制至今仍然没有被完全阐明。

2020年7月31日，心血管顶级杂志Circulation Research发表了复旦大学药学院沈晓燕课题组与上海药物所郑明月研究员、上海长征医院曲乐丰教授合作研究成果：Sorting Nexin 10 Mediates Metabolic Reprogramming of Macrophages in Atherosclerosis Through the Lyn-dependent TFEB Signaling Pathway. Circulation Research. 2020;127:534–549。

研究发现，分选连接蛋白10（SNX10）作为溶酶体/内体途径的重要调节蛋白，在人AS斑块中高表达，髓系特异性敲除SNX10可减少高脂饲料喂养的ApoE小鼠的斑块形成并增加斑块稳定性，而且斑块中浸润的巨噬细胞数目显著性下调，呈现抗炎表型为主。进一步研究发现，低密度脂蛋白（LDL）刺激主要通过SNX10招募并活化Lyn-AKT复合体，促进CD36的内化，增加LDL的摄取。而SNX10缺失限制了该复合物的形成，通过抑制CD36的内化减少泡沫细胞形成。同时，SNX10缺失引起的AKT活性下调诱导核转录因子TFEB转位入核。活化的TFEB进一步促进溶酶体生物合成，并增强溶酶体酸性脂肪酶（LAL）的活性，上调线粒体氧化磷酸化水平，通过IRF4途径诱导巨噬细胞向抗炎型表型极化，从而改善AS病理进程（图1）。

图1.SNX10在动脉粥样硬化形成中的作用示意图

该项工作不仅阐明了SNX10在巨噬细胞代谢重编程中的重要调节作用以及对AS发生、发展的影响，也为SNX10 作为防治动脉粥样性血管疾病的潜在新靶标提供的实验依据。

来源：ppsyxjz 药学进展

原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5MDY3ODExNQ==&mid=2651311485&idx=3&sn=0aa54432ee66f902a6c9dca81e3c5417&chksm=8bf49b71bc831267d121a059057800a825af43507db78f76d3f7c43a13124ef48aaccc605f92&scene=27#wechat_redirect

电话：（010）86409582

邮箱：kejie@scimall.org.cn