1982年 人工合成天然青蒿素

青蒿素是当今世界上最为有效的抗疟药。中国继首次在世界上发现抗疟特效药—青蒿素之后，于1982年在人类的抗疟史上创造了又一个奇迹—完成了天然青蒿素的合成工作。这意味着大规模利用青蒿素抗疟成为可能，意味着当时世界上5亿多疟疾患者有了生的希望。正如世界卫生组织所作的评价：“没有你们，更多人将死去。”这项成果及后续工作荣获1987年国家自然科学奖二等奖。

疟疾与青蒿素

疟疾是世界上最严重的传染病之一。根据世界卫生组织估计，2016年全球共发生2.16亿疟疾病例，而在20世纪70年代，这个数字超过了5亿。在大多数疟疾流行国家中，贫穷和弱势人群受疟疾影响严重，因为他们缺乏可利用的卫生设施，而且几乎不能承担相应治疗的费用。

在与疟疾的抗争中，中国研制的青蒿素类抗疟药是一件最有效的利器，是数亿外国人眼中的“中国神药”。这一目前效果最佳的抗疟特效药，是1967年5月23日在毛泽东主席和周恩来总理的直接关怀下，在国务院专门成立的“5·23”办公室具体指导下，由国家部委、军队直属和10个省（区、市）及有关军区的数十个单位组成的大协作团队攻关研制成功的。其中，中医研究院屠呦呦及其研究组成员于1972年发现了提取和纯化青蒿素的方法，有效地降低了疟疾患者的死亡率。国人骄傲地称之为“中国医学界的两弹一星”，在国际上被誉为“20世纪下半叶最伟大的医学创举”。2015年10月，屠呦呦因发现青蒿素获得诺贝尔生理学或医学奖，她也是第一位获得诺贝尔科学奖的中国本土科学家。

▲“青蒿素及其一类物的全合成、反应和立体化学”项目获得1987年国家自然科学奖二等奖

在抗疟特效药青蒿素的研制过程中，中国研究者作出了绝无仅有的贡献。1972年青蒿素被成功分离。1976年青蒿素结构被测定，它向世人展示了一类全新的化学结构，由此世界抗疟研究史掀开了新的华丽篇章。1978年，青蒿素抗疟研究课题获全国科学大会国家重大科技成果奖；1979年，青蒿素研究成果获国家科委授予的国家发明奖二等奖；1982年青蒿素人工合成（或全合成）的成功再获1987年国家自然科学奖二等奖。

本文选取1982年人工合成天然青蒿素的科研攻关过程作一回顾，向在青蒿素抗疟药研制和推广过程中作出奉献的所有英雄—有名的和无名的，致以深深的敬意！

改革之年 青蒿素全合成立项

1978年全国科学大会召开，制订的科技规划中把青蒿素全合成这一基础性极强的研究项目提了出来。

立项意义可归结为三点，一是确认结构。从化学家角度来看，结构确认最令人信服的途径就是把它合成出来，证明相同。换言之，全合成在结构测定中是一项不可或缺的工作。二是提升合成水平。青蒿素是一个含过氧的倍半萜内酯化合物，结构奇特，分子中罕见的过氧以内型方式固定在二个四级碳上而成“桥”，架设有难度；分子中15个碳有7个是手性碳，其构型必须在反应中有效控制。就当时我国的合成水平而言，这既是挑战，更是一次机遇。三是为过氧化合物的合成打基础。1990年另一个含过氧抗疟活性组分鹰爪甲素全合成的成功就是最好的印证。

中国科学院上海有机化学研究所，作为青蒿素结构测定的主持单位，受命承担起了该项攻关任务。1979年年初，周维善、许杏祥等人组成的攻关小组开始了历时五年的探索之路。

▲周维善（左）与许杏祥（右）

探索之路周折多 贵在坚持

前两年的研究工作围绕结构测定所获信息展开，欲求构建正确的倍半萜碳骨架。然而攻关小组发现7-位碳构型极易发生转换，此结果出人意料，还费尽不少周折。当得知国外有同类工作正在进行时，研究目标有必要做出调整，攻克过氧桥架设这一关键显得更为迫切。

综观青蒿植物中已被分离的其他倍半萜化合物，攻关小组把目光投向了青蒿酸。因为与青蒿素相比较，青蒿酸不仅在植物中含量高，而且分子中所含碳的数目与青蒿素相同，是一个理想的起始物。于是，以青蒿酸为“接力棒”，一个接力合成的思路纳入了研究计划。

一个思路是模仿生源合成。若能向青蒿酸B环确定的位置加入三个氧原子，那就是青蒿素。大自然做到了这样的转变，那么在实验室里该如何演绎呢？按设计，单线态氧（一种在光敏剂促进下光照产生的激发态氧）被选为反应试剂。把它与青蒿酸反应，试验后居然拿到了10%产率的青蒿乙素，这个已有文献报道须经十数步反应才能制备出来的产品，在这里竟然可以通过一步转换而得。其意义在于首次用实验证明了青蒿酸是青蒿倍半萜类化合物的生源合成前体。

从机理来分析，上述反应过程曾发生4-位碳上过氧基的引入，那么能否捕捉该过氧基并架桥呢？攻关小组对反应条件和处理方式几经摸索，最终从双氢青蒿酸制备出了一个类青蒿素。它与青蒿素相比，结构上的差别是醚氧和内酯氧的联结点换了位。由于过氧桥的存在，测试显示，它有与青蒿素相同的抗疟活性。

上述结果使攻关小组进一步认识到，在6-位构建一个能引入过氧基的官能团很重要！实际上，在最初的合成设计中以及前两年的探索研究中，从6-位酮基化合物出发，研究小组已多途径地尝试解决这个问题，但是均未成功，因而使其成为合成中的一个“瓶颈”。

破“瓶颈”搭桥成功 “全合成”圆梦中国

如何突破此“瓶颈”，另一个思路是把青蒿酸B环的双键进行转换。双键断裂可同时生成醛和酮，特别是6-位醛基的生成提供了制备官能团的条件。因而问题的焦点转向了选择什么样的官能团才能引进过氧并实现6-位过氧基和醛基的同时生成。攻关小组选择了烯醇醚，一个烯醇甲醚官能团可由双氢青蒿酸经数步反应制备而得。

正是这个选择给最后的成功带来了希望。作为“前哨战”，把设计的这个烯醇醚化合物首先与双羟化试剂进行反应，制备得到了预期的产物青蒿丙素，产物单一，显示了好的立体选择性。接着大胆试验它与单线态氧反应，在光敏剂存在下，在通氧、光照和低温（-70℃）条件下进行反应，同样取得了正结果。一个过氧中间产物被分离和鉴定，证明过氧桥被引入到了预定的位置，令人振奋！1983年1月6日，天然青蒿素合成出来了，国内率先，国际上几乎与瑞士罗氏公司同时。中国科学院将其列为1982年度院科研成果。时任院长卢嘉锡在1983年全院工作会议上的报告（摘要）中这样说道：

青蒿素是一种高效、速效、低毒的新抗疟药。具有奇特的结构。人工合成的难度很大。青蒿素这一新化合物的发现、提纯和临床应用，结构和构型的阐明，以至人工合成的实现，都是由我国科技、医务工作者完成，就显得很有意义。

▲1983年1月6日，青蒿素合成研究组合影

按“接力合成”思路，研究小组踏上了合成的第二个征程，从香草醛出发，为构建含五个手性碳的双环倍半萜化合物而努力。碰到的第一个难点仍是7-位碳的立体化学问题。为此研究小组设计了新的反应底物，尝试了不同的反应条件，最终使生成的7-位碳不同构型产物的比例能够得到有效的调控，并达到期望的最佳效果。这里特别值得提出的是，新设计底物中任意选用的一个苄基保护基产生了一个始料未及的效果，它不仅使不同构型的两个产物可以在核磁中得以辨认、便于调控，而且期望构型的产物是固体，利于纯化，令人惊喜。

合成的第二个难点出现在将4-位酮基转换成Δ4-双键这一关键步骤中。由于生成的是一个Δ4-和Δ3-双键位置异构体的混合物，性质相似，若不能有效分离，那就意味着接力合成的路线没有贯通。在当时没有先进分离设备的情况下，科研人员凭着他们娴熟的分离技巧，硬是通过硅胶柱层析把期望的含Δ4-双键的产物近乎定量地分了出来，确保了后继反应的顺利推进。1984年年初，双氢青蒿酸全合成实现，宣告了青蒿素全合成的成功。这项研究成果获1987年国家自然科学奖二等奖。

上海有机化学研究所青蒿素合成组的研究人员在当时的科研条件下，在充满困惑、惊喜和不断的坚持中，不辱使命，交出了一份完整的答卷，使青蒿素系列工作圆梦中国，在世界青蒿素全合成研究的领域里有了自己应有的一席之地。

全球抗击疟疾 使命在肩

1977年，论文《一种新型的倍半萜内酯—青蒿素》发表于《科学通报》，青蒿素的结构被公之于众。青蒿素，作为继乙胺嘧啶、氯喹、伯氨喹之后最有效的抗疟特效药，瞬间成了世人皆知的明星药，帮助深受疟疾之害的国家和人民战胜疟疾这种致命传染病。

据世界卫生组织的统计，2016年，各国共采购4.09亿个疗程以青蒿素为基础的复方药物。青蒿素结构的公开和全合成的实现，为青蒿素衍生药物的开发奠定了基础，但因其本身工艺复杂、成本太高而不能投入生产。世界上青蒿素药物的生产主要还是采用从野生和栽培的青蒿中提取青蒿素的方法，然而，青蒿中青蒿素的含量非常低，只有0.1%～1%。而且由于植物生长的固有周期以及其他一些限制因素，导致从植物中提取天然青蒿素的产量十分有限，又因为生产周期长，提取工艺复杂，价格昂贵，导致其供应量无法满足疟疾患者的医治需求。随着合成生物学技术的不断发展，美国合成生物学家科斯林等人运用合成生物学方法在酿酒酵母中合成了抗疟疾物质青蒿素的前体物质青蒿酸。2013年，法国赛诺菲制药公司已经将这项技术应用于药物生产中，但仍存在成本制约问题，难以实现工业化大批量生产。

根据世界卫生组织2017年11月发布的《世界疟疾报告》，2016年全球有2.16亿例疟疾病例，比2015年的2.11亿例有所上升。青蒿素是中国为世界疟疾患者带来的福音。使命在肩，我们有必要进一步加强对青蒿素的研究与生产，为抗击疟疾作出更多积极的贡献。

（图文/中国科学院上海有机化学研究所 许杏祥）