针对癌症，纤维化，伤口愈合和再生医学中的Hippo途径综述学术资讯

来源：iNature

Hippo途径是一种进化保守的信号传导途径，在器官发育，上皮稳态，组织再生，伤口愈合和免疫调节中起关键作用。这些作用中的许多作用是由转录效应子YAP和TAZ介导的，它们通过控制TEAD转录因子家族来指导基因表达。Hippo通路失调和YAP / TAZ–TEAD活性与多种疾病（最明显的是癌症）有关，这使得该途径成为治疗干预的诱人靶标。 2020年6月17日，加州大学圣地亚哥分校管坤良等人在Nature Reviews Drug Discovery （IF=58）在线发表题为“Targeting the Hippo pathway in cancer, fibrosis, wound healing and regenerative medicine”的综述论文，该综述重点介绍了跨生物学过程和疾病的Hippo信号通路研究的关键发现，并讨论了靶向该通路的新策略和治疗意义。

最初在果蝇中发现并描述了Hippo途径，其中鉴定了该途径的肿瘤抑制作用，因为编码关键效应子的基因突变导致组织过度生长。该途径的保守性已指导了一些研究，描述了其在各种人类癌症和其他疾病中的失调，以及在发育和再生中的基本功能。因此，对理解该途径的分子功能，调控和治疗靶点的兴趣已成为跨多个领域研究的前沿。
Hippo途径由一个信号网络组成，这些信号最终指导转录调节因子YAP和TAZ的功能。这些旁系因子（以下统称为YAP / TAZ）共享保守的结构域和调节机制，并且当位于细胞核中时，可指导一系列转录因子的活性。由YAP / TAZ调节的最典型的转录因子是TEAD家族，其中包括哺乳动物中的四个成员（TEAD1-TEAD4）和果蝇中的单个直系同源物，称为Scalloped。

调节YAP / TAZ活性的关键信号（图源自Nature Reviews Drug Discovery ）
核YAP / TAZ直接基因表达程序可促进细胞增殖和存活信号，并控制细胞命运的决定。YAP / TAZ与TEAD转录因子的结合与大多数（如果不是全部）YAP / TAZ定向的生物学功能有关，包括由Hippo信号通路失调引起的促癌表型。因此，最近的努力致力于破坏这些因素之间的相互作用，希望这种策略可以提供治疗益处。
YAP / TAZ主要受磷酸化调节，磷酸化可促进细胞质定位，并因此抑制YAP / TAZ转录活性。NDR激酶家族的两个成员，LATS1和LATS2（以下称为LATS1 / 2）及其在蝇中的单一同源物，称为Warts，是YAP / TAZ的主要调控因子。它们使YAP / TAZ磷酸化，并导致其不稳定并限制其进入细胞核。
许多上游信号指导YAP / TAZ活性，包括那些被细胞外基质（ECM）激活的信号，机械力，细胞粘附，细胞极性，促分裂原，酪氨酸激酶受体，G蛋白偶联受体（GPCR）和细胞代谢的改变。尽管也有关于LATS1 / 2独立调节的报道，但许多信号都是通过LATS1 / 2进行的。因此，内在和外在信号的复杂网络具有指导YAP / TAZ定位和活性的潜力。
了解不同细胞，组织和疾病中的这些线索已成为许多近期研究的重点。这篇综述总结了目前对诸如癌症等疾病中的Hippo-YAP / TAZ信号的理解，并概述了该途径在组织和器官发育，体内平衡，组织再生和免疫调节中的关键作用。该综述讨论了目前正在开发的操纵或阻断Hippo途径信号的策略，希望这种策略可以为疾病治疗和/或组织再生的方向提供希望。

来源：Plant_ihuman iNature

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