Cell Metabolism | 寿命翻了几番！表达这个基因，小鼠及果蝇都长寿学术资讯

来源：iNature

Leigh综合征，又称为亚急性坏死性脑脊髓病，是一种遗传性进行性神经系统变性病。1951英国神经病理学家Denis Leigh首先描述1例7个月发病的婴儿，主要表现瞳孔对光反射消失，四肢强直，耳聋。患者发病3天后死亡，尸检发现对称性丘脑，中脑，脑桥，延髓和脊髓后索损伤。线粒体复合体I分别再生NAD +和质子泵以产生三羧酸（TCA）循环功能和ATP。线粒体复合物I功能障碍与许多脑部疾病有关，包括Leigh综合征和帕金森氏病。2020年6月22日，美国西北大学Navdeep S. Chandel团队在Cell Metabolism 在线发表题为“NAD+ Regeneration Rescues Lifespan, but Not Ataxia, in a Mouse Model of Brain Mitochondrial Complex I Dysfunction”的研究论文，该研究生成了一种小鼠，它有条件地表达酵母NADH脱氢酶（NDI1），这是一种无需质子泵就能代替45个亚基哺乳动物线粒体复合体I的NAD +再生能力的单一酶。在由NDUFS4（线粒体复合体I的亚基）缺失驱动的Leigh综合征小鼠模型中，NDI1表达足以显著延长寿命（寿命从45天延长到365天以上），而不会显著改善运动功能。因此，脑中线粒体I的活性通过其NAD +再生支持机体存活能力，而最佳的运动控制则需要线粒体复合体I的生物能功能。

线粒体的电子传输链提供质子动力，该质子动力驱动氧化磷酸化以及将NADH氧化为NAD +，从而使三羧酸（TCA）循环得以进行。三羧酸（TCA）循环为氨基酸，核酸，碳水化合物和脂质提供了基础。在哺乳动物中，线粒体复合物I（MC1）是一个45个亚基的复合物，将NADH的氧化与质子泵耦合以生成ATP。MC1的功能障碍与帕金森氏病和利氏综合征等神经退行性疾病有关。考虑到MC1在NAD +再生和ATP产生中的重要作用，很难解析这些蛋白亚基中的哪一个控制大脑等复杂组织功能障碍的作用。

通常，MC1的生物能和生物合成作用是不可分割的，因为NADH的氧化和泛醌还原与质子跨过线粒体内膜产生质子动力有关。为了在体内剖析MC1的这两个关键功能，研究人员利用了单亚基酵母NADH脱氢酶（NDI1）。在酵母中，NDI1是进入电子传输链的主要入口点，催化像MC1这样的基质中NADH的氧化。但是，NDI1不会质子泵来促进ATP的产生。以前，NDI1已在体外和通过病毒递送在哺乳动物细胞中表达，并且当异位表达时，NDI1可以延长果蝇的寿命（雄性果蝇可延长30-40%；雌性果蝇可延长10-20%；）。

Leigh综合征，又称为亚急性坏死性脑脊髓病，是一种遗传性进行性神经系统变性病。1951英国神经病理学家Denis Leigh首先描述1例7个月发病的婴儿，主要表现瞳孔对光反射消失，四肢强直，耳聋。患者发病3天后死亡，尸检发现对称性丘脑，中脑，脑桥，延髓和脊髓后索损伤。

文章模式图（图源自Cell Metabolism ）

研究人员使用Cre / Lox方法引起NDUFS4的条件性缺失和酵母NDI1在小鼠中的表达。NDUFS4是涉及MC1组装和稳定性的18 kDa辅助亚基。NDUFS4缺乏症的小鼠概括了人类Leigh综合征的许多特征，包括双侧高强度MRI病变的发展，神经胶质活化，癫痫发作，共济失调，生长退化和早期死亡。值得注意的是，NDUFS4的缺失不会导致MC1功能的完全丧失，MC1的酶促活性的降低因组织而异。

有趣的是，先前的研究表明，专门针对NADH升高的干预措施，如NAD前体补充，mTOR抑制和线粒体丝氨酸分解代谢的抑制以及缺氧治疗已证明在寿命和功能上都有益处。最近的一项研究表明，GABA能神经元（Gad2-Cre）或谷氨酸能神经元（Vglut2-Cre）中NDUFS4的条件性丧失分别导致癫痫发作或共济失调和呼吸异常。

该研究生成了一种小鼠，它有条件地表达酵母NADH脱氢酶（NDI1），这是一种无需质子泵就能代替45个亚基哺乳动物线粒体复合体I的NAD +再生能力的单一酶。在由NDUFS4（线粒体复合体I的亚基）缺失驱动的Leigh综合征小鼠模型中，NDI1表达足以显著延长寿命（寿命从45天延长到365天以上），而不会显著改善运动功能。因此，脑中线粒体I的活性通过其NAD +再生支持机体存活能力，而最佳的运动控制则需要线粒体复合体I的生物能功能。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30304-1

https://www.pnas.org/content/107/20/9105.long

来源：Plant_ihuman iNature

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247513306&idx=4&sn=6ce150fb3ce41cf1f24cbc5786d3d04b&chksm=fce6c705cb914e13952de6137cff8de4c37294cad0a8f85d5f35162962595f904642d73b7ceb#rd

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