【分享】从外科视角看可切除颈段食管癌的治疗

来源：中华医学会胸心分会

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王镇，秦建军，李勇，陈先凯，李印 

国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 胸外科（北京 100021）

关键词：颈段食管癌；外科；治疗；综述

引用本文：王镇，秦建军，李勇，陈先凯，李印. 从外科视角看可切除颈段食管癌的治疗. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27. doi: 10.7507/1007-4848.202004093

摘  要

从保留器官的角度考虑，根治性放化疗是目前治疗颈段食管癌的首选方案。然而根治性放化疗治疗颈段食管癌的远期效果并不令人满意。单纯的外科手术治疗颈段食管癌其远期疗效并不明显优于根治性放化疗。颈段食管癌的外科治疗，往往要联合喉切除，影响患者的生活质量。近年来的证据表明，新辅助治疗联合手术治疗颈段食管癌，其远期生存更佳。另一方面，保喉手术、微创食管切除手术等技术的发展，降低了手术风险，提高了患者生活质量。本文将从外科视角，综述颈段食管癌综合治疗的新进展。

正  文

食管癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率在全世界恶性肿瘤中排第 7 位，死亡率位居第 6 位[1]。颈段食管解剖上是从食管入口至胸骨切迹的一段食管，长约 5 cm。位于颈段食管的恶性肿瘤即为颈段食管癌，病理类型以鳞状细胞癌为主。单纯的颈段食管癌并不多见，往往合并下咽癌或胸段食管癌。颈段食管癌发病率较低，约占全部食管癌的 5%[2]。颈段食管癌毗邻诸多重要的颈部解剖结构，一旦外侵易累及气管、喉返神经、颈部血管等；另一方面，颈部的淋巴引流丰富，颈段食管癌较易发生淋巴结转移。因此，大部分颈段食管癌在就诊时已经属于局部晚期，预后不佳。但是另一方面，颈段食管癌与胸段食管癌对可切除的定义并不一致。在胸段食管癌，肿瘤侵及气管膜部及喉返神经麻痹都是不可切除的，但同样的情况在颈段食管癌可以通过联合喉切除达到根治。因此侵及气管膜部及喉返神经受累不是颈段食管癌的手术禁忌。从保留器官的角度考虑，欧美国家更推荐对颈段食管癌进行根治性的放化疗（dCRT）[3]。虽然放化疗技术手段在进步，但是颈段食管癌 dCRT 后的远期生存率仍比较低，一般在 30% 左右。颈段食管癌的手术往往要同时合并喉切除，术后患者的生活质量和社交功能受到影响，一定程度上限制了颈段食管癌外科治疗的开展[4]。尽管如此，亚洲国家，尤其是中国和日本仍开展了较多的颈段食管癌外科临床实践。外科技术的进步，尤其是微创食管切除术（MIE）、细管状胃技术及空肠间置血管吻合技术等的成熟，使越来越多的颈段食管癌患者可以接受微创手术和保喉手术，提高了颈段食管癌患者的术后生活质量。另一方面，综合治疗模式的优化，尤其是新辅助治疗在局部晚期食管癌的治疗中明显的生存获益，使得新辅助放化疗联合手术成为可切除局部晚期食管癌的标准治疗模式。因此，需要进一步评估最佳的颈段食管癌综合治疗模式，以期达到最佳的远期生存及更好的术后生活质量。本文将回顾近年来可切除颈段食管癌外科治疗领域的新进展，从外科视角审视颈段食管癌的综合治疗。

1   手术为主的综合治疗模式的生存优势

相对于 dCRT，包含外科治疗的综合治疗对于颈段食管癌可能在远期生存上有一定的优势。在颈段食管癌的综合治疗中，外科治疗包括有计划的切除手术和挽救性手术。对颈段食管癌的治疗，目前仍缺乏高级别的计划性手术对比 dCRT 的证据。我们通过对一系列回顾性研究数据，包括单臂及双臂回顾性研究，比较外科治疗相对于放化疗对颈段食管癌可能的生存优势。

1.1   dCRT 治疗颈段食管癌的长期生存及治疗失败模式

目前对于 dCRT 治疗颈段食管癌的研究，基本全是回顾性研究，而且大部分研究仅仅报道了 2 年或 3 年生存率。从肿瘤学的角度来讲 5 年长期生存率更代表了真正的肿瘤治疗效果，因为不同的治疗手段其短期生存率往往差别较小。表 1 列举了近年来文献[5-11]报道的 dCRT 治疗颈段食管癌的结果，这些研究都报道了患者的 5 年生存率。Burmeister 等在 2000 年报道了一组 34 例接受 dCRT 的颈段食管癌患者，其 5 年生存率为 55%，据我们所知，这是迄今为止报道的最好的长期生存，也是 NCCN 指南制定颈段食管癌治疗方案的参考依据。但是其他研究者从未重复出该研究结果[5]。Takebayashi 等报道了另外一组较高 5 年生存率病例，其 5 年生存率达 51.4%，但是需要注意的是，在 36 例患者中，有接近 1/3（11 例）的患者接受了 dCRT 失败后的挽救性手术，因此外科手术对其长期生存率有重要作用[11]。而其它几组研究报道的 5 年生存率仅 30% 左右，显然单纯的 dCRT 治疗颈段食管癌，其效果并不令人满意。

表1　根治性放化疗治疗颈段食管癌回顾性研究结果

OS：总生存率

另一方面，dCRT 治疗颈段食管癌的失败模式可能为我们优化其治疗方案提供参考。Zhang 等[12]回顾性分析了 102 例接受 dCRT 的颈段食管癌患者，31.4% 的患者经历了肿瘤的局部治疗失败，25.5% 的患者出现了区域治疗失败，40.2% 的患者治疗后出现了远处转移，值得注意的是 42.2% 的患者出现了单纯的局部或区域治疗失败。瑞士的一项回顾性研究[13]结果显示，近端食管癌 dCRT 后，单纯局部失败率 31%，单纯全身失败率 11%，局部和远处联合失败率 29%。这些较高的单纯局部或区域治疗失败率，都提示颈段食管癌行 dCRT 存在局部治疗不足，根治性的外科切除可能会在一定程度上弥足这方面的不足。

1.2   手术为主的综合治疗模式治疗颈段食管癌的长期生存优势

颈段食管癌外科手术一直以来都是颈段食管癌的重要治疗方法。全喉及全食管切除（TPLE）被认为是彻底的颈段食管癌根治性术式，随着外科技术的进步，越来越多的患者能够接受保喉手术。同时与胸段食管癌一样，结合围手术期辅助治疗的综合治疗模式取得了相对较高的长期生存率[9, 11, 14-18]；见表 2。Grass 等[9]的研究结果显示了手术患者相对于放化疗患者的长期生存优势（5 年生存率 43% vs. 28%）。Takebayashi 等[11]的研究结果也显示出手术治疗相对于放化疗治疗颈段食管癌的生存优势（5 年生存率 60.6% vs. 51.4%），尽管这种优势还达不到显著统计学差异，但是如上文所述，接近 1/3 的放化疗组患者接受了 dCRT 失败后的挽救性手术；其计划性手术组、放化疗加挽救性手术组及单纯放化疗组的 5 年生存率分别为：61.2%、64.8% 和 44.0%。因此，目前的回顾性研究表明，与 dCRT 相比，手术为主的综合治疗模式治疗颈段食管癌可以获得更好的长期生存。尽管目前一些研究认为 dCRT 可以取得与手术接近的生存率，但这些报道基本都是基于 2～3 年的短期生存结果[19]。同时，这些等效性比较的入组患者往往没有接受术前新辅助治疗，而现有的研究[20]结果表明，对于食管癌新辅助治疗可以显著提高生存率。

表2　手术治疗颈段食管癌的回顾性研究结果

OS：总生存率

另外，对于颈段食管癌，除了总生存率（OS）以外，还有一个很重要的指标无喉食管功能障碍生存率，即没有局部复发或喉切除术，也没有营养管或气管造口的患者存活率。一直以来，因为广泛的喉切除手术的开展，颈段食管癌的无喉食管功能障碍生存率不高，相对于 dCRT 是一个明显的劣势。但是随着保喉手术的开展，颈段食管癌术后的无喉食管功能障碍生存率大幅提高；另一方面，dCRT 之后，即使患者保留了喉的正常解剖结构，但是很多患者存在吞咽障碍等，其无喉食管功能障碍生存率可能比我们认为的要低。目前尚无研究直接对比颈段食管癌患者计划性手术与 dCRT 的无喉食管功能障碍生存率。Chou 等[21]的研究发现，治疗后的吞咽困难评分手术组明显好于 dCRT 组，生活质量评分手术组相对于 dCRT 组有优势，但无统计学差异；同时因为该研究手术均进行了喉切除，故无法比较无喉功能障碍生存。Petersen 等[22]关于下咽癌的研究中发现，在 dCRT 治疗结束后 5 年尚存活的患者中，仅有 85% 还保留发声功能，89% 还保留吞咽功能；而 Kraaijenga 等[23]发现在 dCRT 治疗结束 10 年后生存的下咽癌患者中，50% 的患者有吞咽障碍，14% 的患者依赖于管饲。这些研究提醒我们解剖上的器官保留并不等同于生理功能上的器官保留，需要更进一步评估 dCRT 相对于外科手术在颈段食管癌患者生活质量方面的优势，在患者选择治疗方案时进行更审慎的评估和更详尽的告知。

2   颈段食管癌的外科手术治疗

颈段食管癌因为其解剖位置特殊，往往容易向上累及下咽或者向下累及胸段食管。根据肿瘤的累及范围不同，可分为 4 种类型：单纯颈段食管癌、下咽-颈段食管癌、颈段-胸段食管癌、下咽-颈段-胸段食管癌[14]。在保证肿瘤根治性切除的前提下，不同累及范围的肿瘤可以选择不同的术式，尽可能多地保留正常器官如咽喉或者贲门，而不是统一进行全喉全食管切除。这其中相当一部分患者可以接受保喉手术，提高了生活质量。另一方面，虽然目前没有专门针对颈段食管癌的围手术期治疗研究，颈段食管癌仍需遵循与胸段食管癌一样的综合治疗模式，强调围手术期治疗。术前诱导治疗的开展，可以使部分患者降期，从而提高 R0 切除率；而术后治疗的开展对外科医生提出了更高的要求，需要降低围术期并发症，使患者能够及时接受辅助治疗。

2.1   颈段食管癌的保喉手术

虽然保喉手术不能达到传统的 5 cm 食管安全切缘，在保证手术切缘阴性的前提下，保留喉功能能够显著提高患者的生活质量。尽管目前并无完全统一的手术指征和手术方式，保喉手术在颈段食管癌的治疗中应用已经越来越多，在上文所述的各项回顾性研究中，均具有一定比例的保喉手术。我中心目前颈段食管癌的保喉手术指征为：肿瘤未侵犯气管膜部；无双侧喉返神经麻痹；肿瘤上缘距离食管入口至少 1 cm；无吞咽功能障碍病史（如脑梗死或神经肌肉病变等）。所有对保喉手术指征的把握主要基于两点：保证肿瘤切除的彻底（R0 切除）；避免术后的误吸。Tomoki 等[24]的连续 100 例颈段食管回顾性研究表明，手术指征把握适当，保喉手术与联合喉切除手术相比，围手术期并发症及远期生存接近。

保喉手术最常见的消化道重建器官是管状胃或空肠。空肠间置可以保留贲门功能，能够更大程度地预防误吸；同时手术一般不进胸腔，创伤也更小，但是需要成熟的血管吻合技术。当肿瘤下缘低于胸骨切迹水平时行空肠间置要特别小心，可能无法保证下切缘。另外，仅仅行颈段部分食管切除，对上纵隔淋巴结清扫不足；而食管癌多灶起源的特点，会使部分患者术后发现异时性胸段食管癌，为后续治疗带来困难。因此对肿瘤累及胸段食管、术前可疑纵隔淋巴结阳性或胸段食管黏膜病变的患者不宜行空肠间置。胸外科医生更习惯于行食管的次全切除，管状胃重建消化道，因其可以行系统的纵隔淋巴结清扫，同时可以保证肿瘤的下切缘。既往采用全胃代食管，的确会增加误吸的风险。但是管状胃技术的成熟，大大降低了保喉手术后误吸的风险，提高了手术的安全性[25]。

2.2   微创食管切除手术

MIE 目前已经在临床上广泛应用，是近 20 年来食管外科领域最具革命性的技术进步。目前的研究[26]已经证实，相对于传统开放手术，MIE 可以显著降低手术并发症，改善生活质量，其远期预后至少不差于开放手术。因颈段食管癌病例数量的限制，目前颈段食管癌 MIE 的报道较少。但是对于大部分颈段食管癌，其胸段食管基本正常，经胸的 MIE 手术更为简单。对于需联合喉切除的病例，胸腔镜手术的过程中，不需要考虑喉返神经保护，也降低了 MIE 的难度与风险。MIE 术后腹部切口疼痛降低，更利于患者术后咳嗽及恢复。因此与胸段食管癌一样，MIE 是目前颈段食管癌手术的首选。

不经胸的食管拔脱手术在开放手术时代是颈段食管癌手术最常见的术式之一。该术式因无需进胸，对心肺功能影响更小，术后恢复更快。但是该术式存在两个缺点：因拔脱导致出血；纵隔淋巴结清扫不足。随着微创外科技术的发展，充气式纵隔腔镜联合腹腔镜食管切除手术逐渐成熟。该术式既具有微创、不经胸的优势，同时又具有纵隔内清晰的解剖视野，可以完成纵隔淋巴结的清扫。Seto 等[27]研究表明，相比于胸腔镜手术，纵隔腔镜联合腹腔镜食管切除手术，可以获得更好的短期及长期生活质量。张葆勋等[28]研究结果显示，相比于经胸的微创食管手术，经纵隔的 MIE 治疗颈段食管癌更安全有效。因此，经纵隔的微创手术在未来可能会成为颈段食管癌外科治疗的主要术式之一。

2.3   计划性外科手术与挽救性外科手术

颈段食管癌的外科手术主要分为两大类：计划性外科手术与挽救性外科手术。计划性外科手术是指在初始治疗时即按照行手术治疗来制定治疗计划，患者可先接受新辅助治疗（包括放化疗或化疗）或者直接行手术治疗。挽救性外科手术即初始治疗选择 dCRT，治疗失败后行挽救性手术。

因为手术的创伤及术后生活质量尤其是社交功能的影响，目前 dCRT 仍然是多数颈段食管癌患者的选择。但是如上文所述，dCRT 具有一定的失败率，会使部分患者只能接受风险很高的挽救性手术或者失去手术切除的机会。因此，鉴别出对放化疗敏感的患者，接受 dCRT 治疗，对放化疗不敏感的患者，接受计划性外科手术，这是目前颈段食管癌治疗的理想选择。然而如何确定肿瘤对放化疗的敏感性一直都是一个难题。Yusuke 等[29]介绍了一种“化疗筛选”方案治疗颈段食管癌，为我们提供了一个新的思路。患者先行新辅助化疗，化疗后肿瘤退缩超过 30% 被认为是治疗有效，行 dCRT；肿瘤退缩不足 30% 被认为无效，接受外科手术。最后结果显示化疗筛选组比初始治疗 dCRT 组具有更高的 2 年生存率（65.1% vs.40%），而且化疗筛选组 2 年的保喉率为 57.1%。尽管如此，该研究是一个小样本的回顾性研究，其研究结论需要前瞻性研究结果证实，从而提供更为优化的计划性颈段食管手术策略。

另一方面，挽救性颈段食管手术是食管外科医生必须要面对的一个挑战。毕竟更多的患者选择了 dCRT 作为颈段食管癌的初始治疗，而挽救性手术可能是这些局部治疗失败后患者最好的选择。但是 dCRT 后的颈段食管癌挽救性手术风险较大，必须慎重选择以平衡患者的获益与风险。因为颈段食管癌的放疗野一般包括上纵隔，同时食管切除也会影响气管的血供，因此气管缺血与气管坏死是挽救性颈段食管癌手术最常见的并发症。Katsushi 等[30]报道全量放化疗后颈段食管癌挽救性手术气管缺血发生率为 91%，气管坏死发生率为 45%。另外需要注意的是，挽救性手术对于放化疗后复发的食管癌效果更好，对于放化疗前后持续存在的肿瘤效果往往不佳，这一点在颈段和胸段食管癌中都得到了证实[30-31]，这可能与残余肿瘤具有更加恶性的生物学特性有关。

3   总结与展望

相比于胸段食管癌，颈段食管癌的确是一个少见病，因此关于颈段食管癌的治疗策略缺乏高级别临床证据。未来对颈段食管癌的临床实践与临床研究主要需要解决以下几个方面的问题：（1）对于可切除颈段食管癌放化疗效果等于外科治疗效果的假设缺少充足的证据支持，但是也缺少高级别的证据推翻这一假设，迫切需要开展相关的前瞻性研究得出可靠的结论；（2）颈段食管癌目前尚无公认的综合治疗模式，需要我们通过临床研究优化新辅助及辅助治疗、筛选化疗等方案，制定出一个平衡生存与生活质量的最佳治疗策略；（3）微创技术、血管吻合技术、保喉技术及加速康复外科的长足进步给颈段食管癌的外科治疗提供了很好的发展契机，外科医生应该通过多学科协作及学习进一步优化手术方法，在根治的前提下进一步降低手术风险，提高患者的生活质量；（4）最重要的一点是外科医生要勇于担当，为颈段食管癌患者提供手术治疗的机会。我国每年食管癌新发病例在 25 万左右，颈段食管癌总量超过 12 000 人，是一个比较大的群体，在大的医疗中心每年都会收治很多颈段食管癌患者。因此，应该进行规范合理地治疗，给患者带来更好的生存的同时，也能为外科医生带来更好的研究数据与临床经验，为颈段食管癌带来更响亮的外科声音。

利益冲突：无。

作者贡献：王镇、李印负责论文撰写和修改；李印对文章的知识性内容作批评性审阅。

参考文献略。

来源：中国胸心血管外科临床杂志

作者：王镇等