Angew. Chem.：光反应合成天然产物(+)-Flavisiamine F

来源：X-MOL（x-mol.com）

近日，云南大学夏成峰团队通过可见光介导的自由基环化反应首次合成了蕊木属吲哚生物碱(+)-flavisiamine F。该工作以发表于国际著名学术期刊 Angew. Chem. Int. Ed. 上，云南大学青年教师仝晓刚博士为文章第一作者，夏成峰研究员为通讯作者。

夹竹桃科蕊木属植物以复杂吲哚生物碱为特征性化学成分，同时这类生物碱具有重要的生理活性，是天然产物化学家和药理学家的关注焦点（图1）。文章报道的蕊木属生物碱(+)-flavisiamine F环系复杂、结构刚性，由5个连续的稠环和1个桥环组成，同时分子包含5个连续的手性中心，其中C20和C7位的2个全碳季碳手性中心使得目标分子的不对称全合成具有非常高的挑战性。

图1. 代表性蕊木类吲哚生物碱

如图2所示，三氟甲磺酸酯化合物6通过Nozakai-Hiyama-kishi反应与甘油醛7偶联，接着经过IBX氧化/LiBHEt3不对称还原得到手性烯丙醇化合物4 (syn : anti = 35 : 1), 随后化合物4在室温下发生Overman重排构建了C21位手性胺生成化合物8，同时分子中的双键由环内移到环外得到了烯丙基醚结构。接下来，作者用TMSOTf/DIPEA将化合物8中的缩酮结构选择性开环生成相应的烯丙基乙烯基醚中间体，接着高温回流发生Claisen重排生成关键中间体3，构建了最具挑战性的C20位全碳季碳手性中心。与此同时，分子中的双键再次发生移位用于之后的RCM反应构建目标分子中D环上的双键。此外，值得一提的是，作者通过这一巧妙的重排反应将化合物8中的丙酮叉保护基的三碳单元转化成了中间体3中的丙酮片段，便于随后用Mannich反应来构建分子中的桥环结构，大大提高了原子经济性和合成效率。接下来，通过官能团修饰和转化，作者用Mannich反应和RCM反应依次构建了氮杂7元环和6元四氢吡啶环得到五环化合物2，最后在碱性条件性得到光反应的前体化合物11。此外，作者通过Cu钯X-ray单晶衍射分析确定了化合物2的绝对构型，进一步确证了前面两步连续的3,3-sigmatropic重排产物8和3的立体构型。

图2. 两步连续的3,3-sigmatropic重排反应构建C21和C20位手性中心

在进行关键的可见光介导的自由基环化反应之前，作者受Curran工作的启发，首先尝试了Bu3SnH/AIBN和(TMS)3SiH/AIBN等常规自由基反应条件，发现只能得到脱碘的还原产物2。之后通过分析，作者认为Ru2+和Ir3+等金属催化的可见光介导的自由基反应能有效避免脱卤还原反应，有望实现预期的自由基环化生成目标产物2。因此，作者筛选了常用的光催化剂，发现在蓝色LED灯，[Ir(dF(CF3)ppy)2(d(CF3)bpy)]PF6 (V)催化剂和Et3N的条件下，底物11在DMF中经自由基环化反应脱去苯磺酰基自由基以77%的收率构建了C7位全碳季碳手性中心生成目标产物2，同时有少量的羟基取代产物13生成（图3）。

图3. 自由基环化反应的条件筛选

得到化合物12之后，作者通过3步常规官能团转化最终实现了目标分子(+)-flavisiamine F的首次不对称全合成。

至此，云南大学夏成峰团队通过两步连续的3,3-sigmatropic重排反应和可见光介导的自由基环化反应分别构建了富有挑战性的C20和C7位的2个全碳季碳手性中心，并率先实现了蕊木碱类天然产物(+)-flavisiamine F的不对称全合成。合成策略中巧妙设计和应用了各中间体的双键、丙酮叉保护基以及苯磺酰基保护基等结构单元大大提高了合成效率和原子经济性。此外，作者报道的这一光反应有望促进其它含有C7位全碳季碳的吲哚类生物碱的合成研究。

上述研究得到了国家自然科学基金、云南省应用基础研究计划、中科院西部之光以及教育部创新团队发展计划的资助。

该论文作者为：Xiaogang Tong, Bingfei Shi, Kangjiang Liang, Qian liu, Chengfeng Xia