苏州大学何伟奇团队等人治疗炎症性肠病方面取得新进展

来源：iNature

上皮屏障损失是急性和慢性胃肠疾病的重要特征，包括传染性小肠结肠炎，食物过敏，乳糜泻和炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）。IBD是一类慢性、非特异性肠道炎症疾病，健康个体的肠上皮屏障损失与IBD风险等位基因相关。研究表明，肠上皮屏障功能障碍发生在小肠结肠炎发作之前，肠道通透性增加可增强IBD进展，并且屏障恢复限制了IBD发病机制。肿瘤坏死因子（TNF）是引发肠黏膜屏障功能受损的关键炎症因子。TNF通过增加MLCK表达、激活其激酶活性的途径增加肠上皮紧密连接通透性、促进炎症性肠病发生。目前治疗IBD广泛采用抗TNF抗体，但长期使用该类药物会导致一系列不良反应。因此，开发非免疫抑制类型的新型药物，可能是预防和治疗炎症性肠病的新途径。上皮MLCK敲除的小鼠能够改善肠黏膜屏障功能，抵抗炎症性肠病的发生。然而MLCK还具有维持肠平滑肌收缩和肠道蠕动的重要功能，直接抑制MLCK激酶活性将不可避免地导致麻痹性肠梗阻。因此，MLCK激酶抑制剂并不能用于治疗炎症性肠病。

    2019年4月1日，芝加哥大学/哈佛大学医学院JerroldR. Turner教授团队联合苏州大学剑桥-苏大基因组资源中心何伟奇教授团队在Nature Medicine发表题为“Intracellular MLCK1diversion reverses barrier loss to restore mucosal homeostasis”的文章，发现一个特异性结合MLCK1 IgCMA3结构域的小分子Divertin，可阻遏MLCK1向PAMR转运，从而改善肠上皮屏障功能、治疗炎症性肠病。同时，该研究有助于开发非免疫抑制类型的新型炎症性肠病治疗药物。

为了确定Divertin蛋白是否可以阻止慢性疾病的发生和随后的进展，研究人员使用T细胞转移模型。先前已报道肠上皮MLCK活化加速疾病进展，相反，肠上皮MLCK敲除延迟发作并减轻该IBD模型中的疾病严重性。在症状发作之前，在过继转移后14天开始每天腹膜内注射转铁蛋白或盐水（载体）处理小鼠。用盐水处理的小鼠发生疾病活动并且在一周后（第21天）开始减轻体重，但是在接受转移蛋白的小鼠中这延迟了将近两周，到第33天。Divertin还可预防该结肠炎模型的死亡率。

正如预期的那样，盐水处理小鼠的疾病进展与肠道对4kDa葡聚糖（直径28Å）的渗透性增加有关，但在转铁蛋白处理的小鼠中大部分保留了屏障功能。与疾病减少一致，在转铁蛋白处理的小鼠中粘膜TNF产生也较低。因此，Divertin可以限制实验性IBD的初始发展。

转移作用机制模型

总之，上皮屏障损失是肠道和全身疾病的驱动因素，肌球蛋白轻链激酶（MLCK）是屏障功能障碍和潜在治疗靶标的关键效应物，但酶抑制具有不可接受的毒性。研究人员发现MLCK剪接变体MLCK1内的独特结构域指导紧密连接周围肌动球蛋白环（PAMR）募集，发现识别结合域结合的小分子（divertin），其阻止MLCK1募集而不抑制酶功能。

Divertin在体外和体内阻断急性肿瘤坏死因子（TNF）诱导的MLCK1募集以及下游肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化，屏障丧失和腹泻。 Divertin纠正屏障功能障碍并预防实验性炎症性肠病的疾病发展和进展。除了转移蛋白在胃肠疾病中的应用之外，这种通过阻止进入特定亚细胞位点进行酶抑制的一般方法提供了一种新的范例，用于安全且精确地靶向具有多种功能的酶的个体特性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0393-7