再创·观点丨合成生物学系列提问第二问：合成生物学现在面临哪些限制？

来源：再创丨Regenesis

生物学领域从来不缺乏想象力，而是缺乏实现的方法。

在生物学领域，通常情况下应用和研究的边界是被各种因素限制的。最常见的限制就是工具的缺乏。 比如CRISPR被发明之前，高等生物缺乏精确易用的基因组编辑工具，CRISPR被发明之后以前没法实现的设想就可以被实现了。

合成生物学领域也不例外，随着人工设计和改造生命系统的复杂化，合成生物学的进一步发展急需解决目前面临的瓶颈问题，以实现更大的突破。

那么目前限制合成生物学发展的因素有哪些？未来十年，这些限制因素哪些有可能被突破？

这是【再创丨Regenesis】2019年在知乎发起的合成生物学系列提问第二问。本次我们有幸邀请到了北京蓝晶微生物科技有限公司创始人兼总裁，DeepTech 2019年生命科学领域十大创新人物，李腾博士在知乎进行提问。

在知乎的这个问题下，我们一共收获了10个精彩的回答。今天我们选取了由知乎ID@孟凡康（中国科学院大学 遗传学博士在读）、知乎ID@燃溪（中国科学院大学本科生，也就是近期在再创发表多篇文章的高元力同学）合作完成的回答，与大家分享。其他精彩回答，请点击文末“原文链接”，查看所有关于此问题的讨论。

关注本微信公众号，回复：“Cambridge Consultants”，获得文章中提到的Cambridge Consultants合成生物学报告PDF文件！

感谢 @李腾 师兄的邀请。这个回答是我和知乎 @燃溪 共同完成的（ @燃溪 是国科大iGEM2018的队长，目前也在我所在的实验室实习）

问题主要分为两部分：第一是：目前限制合成生物学发展的因素有哪些？第二是：未来十年，这些限制因素哪些有可能被突破？

所以说在本回答中我们首先谈一谈合成生物学发展的限制因素，探讨一下可行的解决方案。同时在最后我们也写出了对未来十年合成生物学的发展情况的一些想法。

目前限制合成生物学发展的因素有哪些？

我们希望从更加专业的角度出发，去汇总合成生物学现今面临的难题。所以我们搜索了很多资料，其中有一篇资料却吸引住了我的眼前，这是一篇研讨会的总结报告，来自Cambridge Consultants。这个组织在此次研讨会上组织了很多来自合成生物学研究和工业领域的专家对合成生物学领域商业化过程遇到的难题进行了探讨。

虽然这是一篇探讨合成生物学商业发展的报告，但是在我读完之后，我发现这篇报告中提到的诸多信息都对我们认识合成生物学发展所受的限制大有裨益。

所以我和 @燃溪 对这篇文中进行了总结，并添加了一部分内容，与大家分享：

过去的二十年中，合成生物学由传统的生物技术和分子生物学方法孕育而出，受到技术的飞速进步的驱动而成长，目前也正在推动商业活动的发展。合成生物学领域采用工程方法来设计能够执行所需功能的生物系统的能力使得该领域向着真正的工程学科发展成熟。合成生物学领域随时都可能产生可以改变游戏规则的新产品，并且打乱一系列行业(从食品药品到新能源和材料)的现有秩序。

然而，尽管合成生物学有可能解决当今世界面临的许多问题，但它离实现自己的预期目标还有相当的距离。合成生物学仍然有待成为一个完全成熟的工程学科——生物设计（BioDesign）。在生物设计中，工程师可以建立起理想的，有竞争力的基于生物学的过程和系统。这样用户的需求不仅可以被满足，而且更多新颖的产品和服务可以被开发出来，因此这种一致性将推动重要的经济和商业活动。但是为什么这样的前景还没有到来?我们还欠缺什么?我们还需要做什么?

这次研讨会主要提及了合成生物学面临的三个难题：

1. 可预测性-“生物学有令人难以置信的不可预测性”：目前无法确保有机体能够按初始设计的要求和预测结果进行输出。

2. 供应链竞争力 - 制造商们必须应对挑战”：合成生物学供应链缺乏竞争力，不适合应用

3. 可及性 - “非专业认知阻碍市场需求”：以非专业人士能理解的方式与他们交流生物设计解决问题的潜力

那么接下来我们一个一个的详细说着三个问题，以及其潜在的解决方法有哪些？

1. 可预测性-“生物学有令人难以置信的不可预测性”：目前无法确保有机体能够按初始设计的要求和预测结果进行输出。

半导体产业和合成生物学产业都涉及一系列设计工具以及将原材料转化为先进的设备和系统的各种流程。 然而， 合成生物学所使用的这些工具和流程尚未得到充分的定义和标准化， 以致于我们无法根据输入来预测输出。相比于半导体行业，我们现在对生物的工程改造能力还差的很远。

当然半导体行业也曾经大规模手工化过，我曾经翻译过一篇文章，里面就包含了合成生物学与半导体行业的比较：再创丨我们细胞中的“遗传电路”

电子电路手动布置在Rubylith膜上，时间大约是1970年。（英特尔公司）

不过通过与半导体行业的比较， 我们可以知道实现更好的预测性需要什么。

首先， 在半导体的设计和制造中， 可以在设计过程的早期阶段定义所需产品理想特征。 对于合成生物学， 只有在代表性的‘设计-构建-测试’循环运行足够多次以至于设计者有足够的信心确保其输入将产生预期的输出时， 才能实现这一点。

其次， 在半导体设计中， 工程团队借助复杂的CAD (Computer Aided Design， 计算机辅助设计），利用现有的设计工具设计符合规格的产品。为了使合成生物学也能达到这种程度， 我们需要汇聚一系列完善的、可以相互操作的工具箱， 使任何生物设计人员都可以可靠地使用这些工具。 此外， 生物设计人员自身也要具备使用这些工具的必需技能。

最后， 半导体的设计在经过建模工具的模拟后才能最终进入产品生产流程。同样在生物设计中，计算机建模模拟在将设计输入转化为可预测的输出方面也应发挥着重要作用。

那么未来5-10年该如何实现期望中的可预测生物设计？我们需要在数据收集、生物设计工具与技术和基于计算机的模拟等领域作出重大突破， 可预测的生物设计才有可能实现。

数据收集

驱动合成生物学向生物设计转变的关键部分是从生物过程和工业工程中收集和分析高质量数据的能力。但目前在硬件和软件层面上收集和比较来自多系统的数据都存在问题。

这里有一个有趣的比较就是F1方程式竞速。在过去的25年中， 赛车运动已经从只有一个有用的测量工具——秒表——发展到现在的情况：顶级赛车的仪表能后提供的超过100个比赛数据， 传递着多个组件和系统的状态信息，包括从发动机性能和制动温度到气动阻力和驾驶员心率等等。 目前来说，在合成生物学中， 我们通常依靠简单的测量方法， 如荧光、温度、溶解氧和pH来评估微生物或细胞培养过程中的生物过程。 几乎没有方法可以直接、实时、 在线地测量像细胞生理状态、产物表达水平或碳输入浓度之类的参数。荧光是一个不错的手段，但是也存在诸多问题，比如荧光检测需要实现高表达，而且荧光蛋白的降解速率会限制测量动力学特征的能力。因此， 数据的缺乏阻碍了建立和测试预测模型的能力。

因此， 我们需要开发可靠、低成本的系统来分析生物过程。 我们必须解决“液相色谱-质谱(LC-MS)系统成本超过10万美元”这一事实。一种可能性是开发软件解决方案， 将来自一系列传感器和仪器的信息转化为标准输出。 第三方软件的采用可能比硬件标准的更改更容易，更快捷。

同时目前存在两个极端的问题，第一个是“只有少数几个地方的数据收集到了充足的数据”，即测量工具的缺乏使得我们收集的数据有限，在接下来我们应该专注于收集更多数据。第二问题则是相反的，随着组学测量工具的推广，我们在各种组学水平得到了越来越多的数据，但是我们却没有足够能力分析它们来获得有价值的信息。

“我们可以测量很多数据， 却一点也无法理解它们”的问题意味着分析软件的开发非常重要。 机器学习/AI 方法可能有助于解决将大型数据集转化成可用信息的问题。

最后， 我们需要在上述所有提到的重点方面都作出改进， 才能收集到实现可预测和整体建模所需的宽范围、多层次且参数丰富的数据。

生物设计的工具和技能

合成生物学中的一个众所周知的问题是， 将元件组合成遗传线路通常会导致与预期不同的结果。 这一部分，Chris Voigt在文章Principles of genetic circuits design进行了详细的总结， @燃溪 将文章总结成两篇文章：

再创|基因线路的设计原则（一）

再创|基因线路的设计原则（二）

为了解决基因线路设计的问题， 合成生物学家经常选择高通量、“暴力”的方法， 进行许多的试错实验， 并产生成千上万的设计原型。 这实际上损害了合成生物学家将设计原则应用于生物学的能力，并使得生物设计成本增加。其他更传统的方法涵盖的设计空间实际比较小， 更依赖于所谓的科学家的“手工”能力。

如果广泛采用生物设计工具避免对高通量方法的需求， 同时结合生物设计的“手工”能力， 情况会如何呢? 正如一些与会者指出的那样， 确实需要一套在整个供应链中使用的标准化生物设计工具， 具有无缝的互操作性， 可拓展性和支持开发符合规格的生物产品的能力。 这些工具需要以与现有工程设计工具相当的方式在整个供应链中采用， 同时允许生物设计者应用设计思维， 并且利用生物学特有的创新能力。

另一个关键因素是生物设计师本身：“拥有合适技能的人才是最重要的财富”。 未来理解生物系统和对生物系统进行建模的主要阻碍可能是恰当的技能的获得。 与会人员指出，生物学家一般很常见， 但是在机器学习等领域具有专业知识的工程师却是稀缺资源。 其他人则认为， 在微生物生理学和生物学的其他相关方面拥有足够深厚专业知识的人也太少了:“生物学家拥有的技能基础太过单薄狭隘”，“让生物学家熟悉建模， 自动化和数据分析”非常重要。

尽管如此， 虽然“具有编程技能的生物学家”看起来似乎是一种很有价值的资产， 但我们必须认识到“能力的深度和整体性”是一个艰难的权衡。工程技术人员的聘用成本特别高， 合成生物学行业同时需要与其他行业的巨头们(包括Google和Facebook等) 竞争。 但该领域的生物学家肯定具备学习新技能的能力， 而且往往对学习新技能充满兴趣， 因此这可能是一种广泛采用的弥补技能差距的方案。 学术培训也应该不断的加强以使毕业生具备更加广泛的技能。

模拟

复杂生物系统设计的计算机建模有可能允许合成生物学家们预测细胞行为， 而无需借助数百次的试错实验。 这些多因素模拟可以利用数据收集得到的真实数据， 预测细胞行为并提高产品的开发效率。 通过机器人和液体处理进行的自动化分子生物学操作流程可以用于以标准化的方式收集数据， 用以模拟结果。

除此之外， 我们仍需要开发更好的数据分析方式。 一个已知的问题是数据的完整性: 收集的数据集可能不包含正确参数的测量结果， 这种未测量的参数可能导致实验在另一个实验室中不可再现。 我们需要一些可以提供对生物系统内(如发酵罐内) 、超出了可视范围的生物过程的基本信息的、 并且可以提供可靠预测的工具。 借鉴其他行业如机器学习、自然语言界面和人工智能方面的方法， 是为这些挑战提供解决方案的可能途径。

目前， 用于将多因素数据映射到整体模型的软件和操作系统在生物系统仍未实现， 而且也没有以这种方式部署的可用的硬件。 在这些软件平台的开发过程中， 它们需要标准化， 并且需要明确地对其接口进行定义。

2. 供应链竞争力 - 制造商们必须应对挑战”：合成生物学供应链缺乏竞争力，不适合应用

将合成生物学转变为有竞争力的生物设计产业的一个重要因素是建立集成、连贯且有竞争力的供应链，用于组装具有商业吸引力的产品。

与现有供应链相比，这种供应链需要更具有商业吸引力。

“与化学方法相比， 人们对生物学方法缺乏信心”，这就需要做出一些改变， “使得将其他行业的现有解决方案转移到合成生物学行业的做法具有商业价值”。

为了给生物设计行业创造有竞争力的供应链，目前有几个亟待发展的关键领域，包括专业化，标准化，可扩展性和下游加工。

专业化

供应链建立在多个不同组织形成的生态系统的基础上，执行产品开发和制造过程的不同阶段，并将材料和数据无缝地从一个环节传递到另一个。 这点在汽车工业等更成熟的行业中得到了证明。 在汽车行业中， 多家公司生产零件，这些零件被组装成子系统，子系统又被组装成成品。 供应链中的每个公司都有侧重点和专长，这使每个公司都能在降低成本的同时提高产量和产品质量。

“我们想要组装产品，而不是自己制作所有零件。”

相比之下，在合成生物学领域中，一些大公司必须垂直整合并执行所有功能，从结构设计到生产规模的下游加工。 处于这条价值链的消费者端的公司希望摆脱这种模式。

这其中一个方面的观点是合同制造组织（Contract Manufacturing Organisations， CMO）应该在合成生物学和生物技术领域发挥更大作用。

【CMO的定义】A contract manufacturing organization(CMO), is a company that serves other companies in the pharmaceutical industry on a contract basis to provide comprehensive services from drug development through drug manufacturing.

如果我们可以在实验室规模上设计和开发符合标准的产品，并生成支持下一步所需的数据，那么CMO可以采用该产品并执行扩展流程开发， 然后将其传递到供应链的下一步。 如果没有专业化公司组成的生态系统，这个过程将非常困难，导致会每种产品都需要定制开发方案，进而造成成本的增加，产量的降低并对产品质量构成威胁。

专业公司可以在供应链末端（从预生产到规模生产）的产品推广方面积累深厚的专业知识。 通过将这些技能和设备应用于多个客户的多种产品，他们可以进行有效的风险管理; 他们并不依赖单一产品获得收益。 这将使合成生物学公司能够专注于设计令人兴奋的新产品，从而成为真正的设计专家并充分发挥他们的长处。 其他公司可能专注于下游加工，无论是专注于合成生物学产品还是将中间体转化为最终产品。

由于当今合成生物学领域的碎片化性质，在保持产品进入市场、为供应链的每个成员创造价值的速度的同时，构建高效、一体化的供应链将充满挑战性。 因此，在形成这些供应链的同时，可能有必要在短期内“对价值链成员的期望进行管理”。

标准化

标准化对许多行业的成功至关重要。 在汽车行业，一级供应商通过长期合作关系向许多不同的汽车制造商供应零件，并遵循明确的行业标准（例如由ISO发布），以确保整个设计和制造过程中的功能安全。

人们已经对生物部件和系统的标准化做出了重大努力，例如众所周知的及经常引用的Biobricks。 BSI和NIST等组织也在积极开发数据传输和定量领域的合成生物学标准。

然而，合成生物学行业距离支持有效商业活动所需的标准化水平还有很长的路要走。

在研讨会期间特别强调了这一点，标准化被认为是合成生物学领域所有方面的关键推动因素，并且是该领域转变为真正的生物设计工程学科绝对需要达到的要求。 从研发阶段的原始数据记录和分析，到定制硬件中自动化工作流程的执行，再到数据管理和维护，商业制造和监管审批: 标准化是成功的基础。 然而事实证明标准化是一个难以破解的难题。 现在合成生物学没有统一的标准， 或者正如一位参与者所说，“目前没有合成生物学的操作系统。”

工具数目的增长一定程度上抵消了标准化的趋势。 人们目前对于在什么情况下使用哪种标准工具是最好的， 还没有统一的意见。 在基础的项目实施阶段，实验室中不同设备之间的交叉通信很困难，这种情况为实验室信息管理系统（LIMS）工具提供商创造了机会。 然而，协议的准确实施通常依赖于个体科学家执行协议的能力，而不直观、复杂的用户界面，模糊和不完整的协议以及标准化工作流程的缺乏使得这种情况变得更糟。 这种情况可以通过确定标准来解决，一些参与者甚至建议“我们应该重新制订GLP（良好实验室规范）以使其涵盖标准化的内容”。

另一个问题是如何记录和注释科学数据。 如果像LIMS这样的系统不是标准化的、易于实施和使用的，那么科学家们就会在多个地方记录数据，而没有进行必要的一致性和错误检查。 许多不同的LIMS平台，具有不同的软件应用程序和定制的数据管理标准，这导致更多的变数。 “LIMS仅在有一个工作流程才起作用。任何LIMS都需要大量的定制化”这一观点意味着当前的解决方案不够灵活，无法满足合成生物实验室所需的更复杂的工作流程。

【PS：个人观点，我觉得Benchling这个LIMS平台其实还挺好用的。】

在收集和存储数据以支持标准化的工具过程中， 显然需要提高模块化、灵活性和集成化。 目前的情况是“一切都是孤立的”，这意味着数据可能永远不会被整合，数据会丢失信息或剔除了负面结果。 实验室自动化通常被认为是这些问题的潜在解决方案，但是使实验室科学家的手动过程自动化并非如此简单。 即使是明确定义，记录并产生良好结果的工作流程，目前在计算机上或使用机器人进行复制也可能存在问题。 提高自动化硬件和软件系统执行静态和动态工作流程组件的能力可以缓解这个问题，并进一步提高合成生物学实验室的采用率。

缺乏标准化也会影响到产生、记录和分析结果后如何进行交流。缺乏清楚明确的数据通信标准导致来自不同来源的数据差异很大。 数据被锁定在“组织孤岛”中也是普遍存在的问题。 有人提出，这些问题的一个可能的解决方案是生物设计的标准化、通用的共同语言。 这可以采取技术标准的形式，由国际标准化组织（ISO）等组织发布，从而利用现有的机制和流程进行开发。 这样的标准将明确地定义数据的类型，在什么情况下需要什么数据，如何标记和呈现数据，以及关键地如何维护数据质量的问题。

除了实验室数据管理之外，标准化也被认为是成功地与生物设计行业和供应链的许多组成部分和利益相关者进行对接的关键。 从非专家的设计参数的设置，到科学家将实验室操作流程的转移， 再到CMO的商业化规模生产，到公共关系和市场营销，简明一致地交换相关信息的能力对于在生物设计领域建立信任至关重要。

人们认识到必须敏感地对待标准化过程，因为施加限制性标准可能会对新兴行业造成不应有的限制，导致创新者被排除在市场之外。 相反，标准可能为早期采用者提供巩固其市场地位的机会。对标准定义的统一协商是极其重要，这可以避免不同机构采用多种标准变体。 软件内部的标准化被认为是一个有用的起点，因为“一旦语言标准化，内容的质量就会提高”。 然后，标准化就会自然而然地出现，并激励所有级别的组件标准化。

一个关于制定标准的幽默漫画

合成生物学行业在同意和建立标准方面比其他行业有一个优势，那就是它是一个高度协作的领域，其中参与者“准备着彼此交流”，而不像其他更根深蒂固的封闭行业。

可扩展性

可扩展性是合成生物学的一大挑战。 用其中一个与会者的话来说：可拓展性是能够“在一年内将分子从零发展到生产规模大于1吨/年”，然而目前， 如何弥补实验室规模与生产规模之间的差距是一个主要的瓶颈问题。

目前，“CMO尚无能力迎接挑战”：将实验室规模的250毫升产量提高到商业规模的50,000升。因为合成生物学的各种复杂要求，合同制造商现在可能无法很容易的建立起来。 这将导致大规模的一次性定制，并且可能需要无法规避风险的过高的预先资本支出。 CMO需要平衡风险和回报，特别是对于大批量低利润产品，原料成本或产品价格的微小变化都对利润产生重大影响。

除此之外，拥有新产品的初创企业所需的商业规模， 可能并不需要投资建立一家专用工厂。 用其中一位与会者的话来说，“CMO可以使用一套资产产出一系列合成生物学产品”， CMO机会明显。

为了实现这一系列产品的生产，同时最大限度地利用工厂和资本，CMO可以变得更加灵活，并能够调整其制造流程以适应许多不同类型的多样性。 从哺乳动物细胞到大肠杆菌或羧状芽孢杆菌， 细胞类型存在差异，而由于生物系统和线路设计的不可预测性， 或新型的遗传线路， 多样性甚至更大，这就要求CMO需要具有灵活性，对特定情况要进行定制， 但这种要求需要与标准化的需要相平衡，以确保从小批量研发批次到商业规模的有效转变。

在已知的初始条件下，对不同规模的发酵罐进行模拟将是应对这种多样性的关键。为此，目前正在使用缩小的模拟器来研究大规模发酵过程中细胞内转录和代谢反应的差异。这些结果可以转化为模型并应用于预测规模扩大后的性能。 随着在此类系统上收集到的多因素数据越来越多，模拟分析的预测能力应该会相应提高。

我们对如何从实验室规模转向生产规模缺乏了解的真正原因， 可能是无法测量足够的参数，并且只能通过有限的实验规模来验证模拟的结果。一种潜在的解决方案是横向的， 即简单地使用大量低容量发酵罐。我们很清楚一个过程如何在一个小的、实验室尺度上运行; 因此我们可以使用400个1L容量的小型发酵罐，代替一个400L容量的用于生产尺度的发酵罐，但这种横向过程的成本可能是一个限制因素。

相比于化学方法，CMO普遍对生物方法缺乏信心， 而且无法保证供应链条的每个成员都将获得利润和可接受的上市速度。 新兴公司的融资渠道也存在不确定性。 一些风险投资人认为合成生物学公司的“ Good science”会导致扩大规模的高成本和结果的不确定。 这与制药行业中相对更安全的投资不同，虽然制药行业的规模扩大也相当昂贵困难，但由于产品的高价值，其在价值创造方面具有更加可预测的结果。许多合成生物学公司便因此错过了早期风险投资。

这种对灵活性和直接定制的需求意味着开发团队和扩展团队之间的关系需要更紧密。 CMO已经有成为合同开发和制造组织（CDMO）的趋势， 这在一定程度上是由具有复杂制造过程的制药业中日益普及的生物药物所推动的。 合成生物学可以利用这种趋势来整合开发和优化生产。

总之，生物学可预测性的改进将降低大规模生产过程风险，并成功地将实验室规模的培养物拓展到到商业规模的生产。 这对于行动更迅速、效率更高的CMO来说也是一个机会， 他们可以快速拓展不同产品组合的生产规模以管理风险。

下游加工

为了将产品推向市场，生物设计公司必须对生物进行设计并在实验室规模上证明其可行性，扩大生产规模并进行下游加工以制造出最终的生物产品。 与会者一致认为，虽然合成生物学公司通常是改造生物体的专家，并容易在实验室规模上证明可行，但如何一直走到最终的生物产品的步骤仍然是一个挑战。

由于需要根据具体情况定制加工过程，因此价值链的下游处理部分“吸收了高达60-70％的生产成本”。 提纯也是下游加工过程中的一大问题， 因为杂质的存在可能会给客户带来麻烦， 或无法满足供应链更下游的客户需求。

必须有一个更全面而非孤立的方法来解决这一问题。生物设计师可以将下游加工的局限性考虑在内，并设计出具有更加简单的工艺的产品。 研发团队需要在实验室规模和预生产期间充分关注副产品和杂质，以便在完全生产之前找到问题，否则修正这些问题的成本将变得非常高昂。 研发团队需要配备适当的设备，同时了解下游加工的限制和表征副产物的工具。

我们还需要使用化学和生物技术在大规模上游生产和随后的下游加工之间进行无缝整合对接。 现有的化学的操作流程和技术已经很完备，或者某种化学物质可能不存在生物等效物，这些都意味着保留供应链中的化学物质可能是最好的方法。 采用混合化学/生物的灵活方法是获得更高效率，降低成本及使新产品进入市场的机会。

3. 可及性 - “非专业认知阻碍市场需求”：以非专业人士能理解的方式与他们交流生物设计解决问题的潜力

“用户和评论者的观点与合成生物学行业的观点相差甚远”。 这对该领域有根本性影响，因为这意味着来自其他行业的非专业人士并不认为生物设计是一种能够开发出用户可接受产品的、可访问的、可获得的途径。 合成生物学界缺乏信息共享也是可及性不高的原因之一。 要使生物设计成为与电子或机械工程相媲美的工程学科，就必须改善该领域本身的的可及性，并且提高公众和商品购买者的接受程度。

公众认知

与会者认为，改善公众对合成生物学认知的一种方法是明确和直接地解决其他棘手的问题。 人们反复强调，要使合成生物学产品在商业上取得成功，就必须提高其可及性，并明确宣传其益处，尤其是对非专业人士。

通过把产品益处更清晰地表述出来，例如“使用重组DNA技术生产基于抗体的疗法”，可以看到该领域得到公众的“认可”。 对人们生活产生重大影响的产品和服务的开发有可能产生强烈的公众认可，这可能会平衡与转基因（Genetic Medification， GM）技术相关的挥之不去的负面争议，例如生物设计创造无污染生物塑料的潜力。 该领域必须创造“消费者能够理解的基因编辑标准”，取代与转基因和“基因黑客”等术语相关的不利影响，同时保持对安全和双重用途等合理问题的敏感。

合成生物学新产品和服务的使用将取决于公众舆论，而公众舆论又可能对政治和监管当局产生影响。即使有强有力的科学证据证明产品安全， 公众对合成生物学和生物设计的接受仍然是至关重要的。 对赢得公众认可并满足实际需求的产品的需求尤为重要， 重点是“在产品定义上投入更多精力”和“在考虑终端应用案例的情况下编辑生物体，而不仅仅是产生多样性”。 对于该领域而言，参与“宣传促销”，基于明确的益处产生强烈的产品需求将是至关重要的。

一些与会者强调合成生物学行业需要有更多的“赢家”和“成功的故事”来帮助向公众传播合成生物学的好处。 然而值得注意的是，与会者之间存在分歧，一些参与者转而关注合成生物学界需要“停止自我贬低”的必要性。 然而，人们一致认为产品本身是任何成功案例的必要组成部分，可以方便沟通。 为了提高可及性，合成生物学应该专注于真正具有颠覆性的新产品，而不是追逐那些可能难以证明其价值的现有产品--“在边界修修补补是没有意义的”。

有人建议，解决一个标志性的“大挑战”可能是向公众展示合成生物学和生物设计价值的一种积极方式。 一项重大挑战可能是推广开源方法并与行业，监管机构和政府举措保持一致的机会。 一位与会者观察到“在XPRIZE上我们已经有了很多成功”。 XPRIZE计划为解决特定的、大的、困难的问题提供现金奖励， 这种奖励导致了围绕该问题的快速创新。 它所激励的作品往往远远超出了奖品本身的价值; 该奖项是创新的催化剂。

【XPRIZE的定义】XPRIZE is a nonprofit organization that designs and manages public competitions intended to encourage technological development that could benefit humanity.

一些与会者表示，减少塑料废物是生物设计一个非常好的突破点。 生物设计可以用很多方法来解决这个问题，从更好地管理废物流到创造新材料来替代塑料。 这一项挑战具有全球影响力，并且可以激励世界各地的合成生物学领域人士。

商业接受度

对于商业客户和合作伙伴——他们可能有或没有任何合成生物学经验——接受度取决于明确的商业案例。合成生物学目前缺乏长期的跟踪记录， 这意味着投资者在合成生物学新产品商业化的成本估算和时间线方面面临重大的不确定性。

与现有方法相比，合成生物学还需要把自己打造成比现有方法对商业客户更有吸引力的技术平台。一位与会者表示，由于利益相关者的需求不匹配，也可能出现接受度问题; “客户可能是一个只对成本/收益感兴趣的品牌人，而合成生物学的语言是技术性的”。相反，有人认为如果利益得到了清晰的沟通， 需求得到了满足， 那么商业客户不一定需要了解生物平台如何工作的细节。

另一个阻碍商业应用的因素是当前对证明产品安全性的监管要求。一位与会者指出，更新监管流程所需的时间跟不上行业发展的步伐，而且这一程序正变得越来越慢。 与会者的共识是“影响商业决策的监管是一件好事，但必须是清晰的、 目的明确的”。 解决这一问题的一个建议途径是开发“预测和证明安全性”的工具，这将允许公司向监管机构介绍风险水平，同时降低整个供应链的风险并为投资提供更好的理由。

在合成生物学社区中分享

数据可访问性是研讨会上一个热烈讨论的主题，人们认为数据可访问性对生物设计未来能否成功地发展为成熟的工程学科至关重要。

数据共享，包括提供完整背景的原始数据，是领域进步的关键：“我们需要让个人分享数据和结果，包括消极的数据和结果”，以使‘问题(bug)’可以解决，不应在死胡同重蹈覆辙，我们要让科学家在他们的同行产生的数据和见解的基础上继续探索。 但是，有几个因素限制了数据的共享，如机密性和所有权问题，知识产权问题和监管限制等。

如何在不影响竞争优势的情况下共享有价值的科学数据？ 目前，工具和操作流程可能是合成生物学公司竞争力的核心，因此它们可能是被多层保护的对象：“一个人的工具就是另一个人的业务”。 这些工具和流程的核心是实验数据，因此这些数据被视为受保护的资产，从而导致科学界普遍缺乏开放性。 用一位研讨会参与者的话来说：“我们需要建立能够促进和鼓励数据共享的、开源的商业模式”。

与合成生物学和生物设计的许多其他方面一样，标准化在数据可访问性中发挥重要作用。 例如，可以创建一个可以容纳合成生物学生成的所有类型数据的数据库，使所有用户不仅可以访问和理解数据本身，还可以访问和理解数据的生成方式及其产生背景。创建这种专业数据的任务可以交由集成者(aggregators)完成， 这些人负责收集和管理数据，以便所有用户都可以访问它。

目前最先进的技术也普遍缺乏明确性，导致操作自由（Freedom to Operate ， FTO）难以定义，并且没有足够的判例法来树立可靠的先例。“我可以这样做吗？”这个问题往往很难回答，因为不同司法管辖区的侵权规则不同。 另一种原因是专利申请和授予之间的延迟，这种延迟可以持续多年。 目前围绕基因编辑的专利保护，特别是CRISPR / Cas9及相关技术的专利保护， 已经导致了分子生物学构建设计、用于生产的细胞系编辑甚至投资的决策。 当提出“我会被起诉吗？”这样的问题时， 唯一的回答是“也许吧”。

随着越来越多的新技术应用于基因线路设计和生物改造，以及随后有价值的专利流的产生， 这种担忧在未来几年可能会升级。一种可能有助于减轻未来操作自由的不确定性的策略是创建专利池，即产权人将其知识产权保护置于一个公共池中，以简化最终用户和应用程序开发人员的许可获取和版税分配安排。 这种安排在IT和电信等其他部门很常见， 并且在相对学院化的合成生物学领域可能会很有效。

此外，全球协定和公约也可能会发挥作用，例如“名古屋议定书”， 它谋求公平分享获取遗传资源所产生的惠益。这是1992年“生物多样性公约”的成果，并于2010年通过。关于合成生物学如何受到遵守名古屋协议的要求的影响，还有许多难以回答的问题。例如，如果来自国外的已被测序的稀有植物的序列被置于改造的微生物中时该协议将如何使用？有人问道，“如果我们使用已灭绝的植物的序列会怎么样？”另一个后果可能是公司有意选择不受名古屋议定影响的原材料，这也可能阻碍产品开发。我们需要更清楚地了解这些协议的含义，这样生物设计才能受到它们的激发， 而不是被扼杀。

这种混乱进一步揭示了技术发展与监管政策发展之间的差距。 “名古屋议定书”没有明确的概念可以为合成生物体的构建提供指导，更不用说创建整个染色体或基因组的想法了。 其他监管制度也存在类似的滞后。 例如，将转基因生物释放到环境中或供人类消费，在不同的司法管辖区， 由于不同的监管机构理念不同， 管理标准也不尽相同。 这对于诸如伊蚊等产品来说是一个真正的问题。 后一种情况还导致了一项挑战， 即既要与监管机构合作， 引导一个不清晰的审批过程， 又要与当地居民合作， 确保最直接受影响的用户会购买和接受产品。

因此，明确无误的监管框架将非常有用，并且在其他方面也可能是有益的。 一个反复出现的愿望是能够将新产品的安全测试尽早转移到开发过程的早期阶段。 围绕数据的清晰度将证明环境和健康的安全性从而使监管机构满意，而这反过来又将促进可以在应用于发现阶段和高通量流程中的安全评估工具和协议的开发。

关于监管的最后一点是监管框架既要及时且要经过充分考虑。 “一旦制定出一个糟糕的规则， 就很难摆脱它”，这是一个值得关注的问题。 这句话的另一部分含义是，规章制度的改变必定会导致生产过程的改变，而这可能是非常昂贵且耗时的。

那么未来十年，哪些限制因素有可能被打破呢？我想这是一个开放的提问，每个人可能都有不同的想法，就像预测诺贝尔奖似的。所以以下也只是我个人的想法~

1. 可预测性-“生物学有令人难以置信的不可预测性”：目前无法确保有机体能够按初始设计的要求和预测结果进行输出。

这一部分我认为在未来十年中会是非常大的挑战，虽然在报告中我们只作为一部分来进行了探讨，但是相信这一部分真是限制合成生物学发展的关键所在。没有实现精准的预测能力，我们将始终难以对生物的设计摆脱Design-build-test-redesign的大量循环过程。

同时我们在这方面需要正视生物自身的复杂特性所带来的难题。

我相信在未来十年，我们的可预测能力将会有显著的提升，无论是预测模型，计算机辅助设计工具以及统计机器学习，神经网络都会对我们可预测能力产生显著的促进作用。但是能否完全突破这一限制，我是持保守态度的。这一点可能也是大家的共识：实现对生物的完全可预测性还需要很长的路要走。

2. 供应链竞争力 - 制造商们必须应对挑战”：合成生物学供应链缺乏竞争力，不适合应用

相比于需要实验室层面做出基础设计突破的可预测性问题来说，我认为供应链竞争力的解决回相对没有那么复杂。未来十年，随着资本的活跃以及CMO的成熟化，我相信工业设计领域会逐渐加快步伐，建立较为完善的供应链体系。

3. 可及性 - “非专业认知阻碍市场需求”：以非专业人士能理解的方式与他们交流生物设计解决问题的潜力

对于可及性来说，目前合成生物学的资本正越来越活跃，我相信商业接受度会越来越高。同时公众接受度随着科普等形式的推广也会逐渐提高。

反而保证生物的安全性和监管审批难题会是一个比较难以解决的问题。类似于转基因问题的认知分歧、生物安全有可能像一个定时炸弹一样，随时破坏合成生物学的群众接受程度和科普成果，造成普通群众对产品的抵制。同时监管审批制度的更新缓慢也可能使得合成生物学产品无法及时在市场进行推广。

但是我仍然是比较乐观的，这一点相比于前两点的可预测性设计与供应链应该是最容易解决的问题了。

最后，我是一个乐观主义者，我相信纵然目前合成生物学的发展面临着诸多问题，但是只要我们敢于正视和挑战这些问题，未来十年合成生物学将会为整个工业和基础研究领域提供重要的创新价值和商业价值。