今日《自然》：短短3页论文，科学家意外找到了治疗肝癌的潜在新靶点！

来源：学术经纬

今日，顶尖学术期刊《自然》在线发表了一篇关于肝癌治疗的重要研究短文。这篇论文虽然只有区区3页出头，却以其精妙而清晰的实验设计，揭示了一个和肝癌发病息息相关的关键蛋白。研究人员们也发现，如果抑制这个蛋白，就有望抑制肝癌的发展！

有趣的是，这个发现可以说是一个完全的意外收获——做出这项研究的科学家来自西班牙的国立心血管研究中心，其课题组的主要研究方向是p38蛋白激酶家族在动脉粥样硬化中的作用。

▲带来本研究的科学家团队（图片来源：CNIC）

在这个蛋白激酶家族内，一共有4个成员。为了更好地了解它们的具体功能，研究人员们对它们的三维结构进行了比对，寻找哪些蛋白可能与p38蛋白家族有类似的结构与功能。初步的筛选结果让他们大感意外。在4种p38蛋白中，p38γ与CDK蛋白有很高的相似性，而后者是调控细胞周期的一种重要蛋白。难道p38γ和细胞分裂周期有关？

为了测试这个想法，研究人员们首先评估了其生化活性。他们发现，能够抑制CDK1的小分子，同样可以抑制p38γ；其次，在体外实验里，p38γ也和CDK一样，能够对抑癌蛋白Rb进行磷酸化修饰，且修饰的位点也相同；第三，在体内实验里，研究人员们也通过免疫共沉淀技术发现，p38γ与Rb蛋白能够相互结合；最后，他们发现敲除p38γ的小鼠无法顺利对Rb蛋白进行磷酸化修饰，而额外引入p38γ可以逆转这一现象。这些结果清楚地表明，p38γ与CDK在结构与功能上都有极高的相似性，非常有可能参与到了细胞周期调控之中。

▲本研究有望给肝癌发病机理带来新的洞见（图片来源：CNIC）

“p38激酶家族的四个成员初看之下非常类似，可能有冗余的功能，”本研究的通讯作者Guadalupe Sabio教授说道：“但对三维结构的详细分析揭示，p38γ也与CDK蛋白家族有很高的相似性。这些蛋白以调控细胞分裂和细胞周期而知名，在癌症的发病中起到了重要作用。”

在动物体内，p38γ的一大作用位点在肝脏，它会不会影响到肝细胞的分裂呢？研究发现，在缺乏p38γ的小鼠体内，其肝细胞的DNA合成与细胞增殖都有显著下降，影响肝脏再生。这个发现也清楚地证实，p38γ的确在肝细胞分裂过程中，起到了调控的作用。

接下来，就是阐明这个蛋白与肝癌的关联性了。先前人们发现，能够调节细胞周期的CDK倘若过度激活，就可能引起癌症。有趣的是，在人类的肝癌组织样本中，CDK突变率和p38γ突变率非常接近，暗示p38γ的突变可能也参与到了肝癌的发病过程中。作为佐证，无论是在人类的肝癌细胞系，还是在患者的肝癌活检样本里，p38γ的表达水平均有升高。而较高的p38γ水平，也和肝癌预后较差有着关联。这些观察结果都指向了同一个假设：p38γ参与了肝癌的发展。

▲敲除p38γ的肝癌小鼠，其肿瘤的数目和尺寸都有所减少，生存期也更长（图片来源：《自然》）

这一假设在小鼠实验中率先得到了验证。研究人员们发现，在毒性分子的处理下，小鼠会被诱导产生肝癌。而通过敲除或抑制p38γ的活性，可以强烈地抑制肝细胞的增殖，带来更少的肿瘤数量，并显著延长小鼠的生存期。这一抗癌现象在多种肝癌动物模型（其他药物诱发肝癌，或者高脂饮食诱发肝癌）中都存在。

综合来看，这项研究表明p38γ能诱使细胞进入分裂周期，为肝癌的发病机理带来了全新的洞见。研究人员们也表示，他们正在开发针对这种蛋白的抑制剂，并期待检验它在肝癌中的疗效和安全性。我们祝愿他们早日取得成功！

参考资料：

[1] Antonia Tomás-Loba et al., (2019) 

p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1112-8

[2] The protein p38gamma identified as a new therapeutic target in liver cancer, Retrieved April 10, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/cndi-tpp040819.php