Cell Stem Cell | 辛利组揭示微环境调控前列腺干细胞增殖的机制

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Wnt信号通路在进化上高度保守，在胚胎发育和干细胞增殖分化中起到举足轻重的作用【1】。Wnt信号的过度激活与癌症等疾病的发生发展有着密切的关系。以往研究主要集中于探索Wnt信号通路在受体细胞(如上皮细胞，组织干细胞，和肿瘤细胞)中的作用，而对于Wnt信号在间质细胞(Stromal Cell)中的作用则鲜有研究【2】。作为正常器官和肿瘤组织的主要成分之一，间质细胞通过细胞间直接作用或者向微环境中分泌信号分子调控受体细胞。

2019年4月11日，华盛顿大学西雅图分校的辛利教授（一作为博士后魏星）在Cell Stem Cell杂志上发表文章Spatially Restricted Stromal Wnt Signaling Restrains Prostate Epithelial Progenitor Growth through Direct and Indirect Mechanisms，使用小鼠作为模式动物，探索了微环境中间质细胞调控前列腺干细胞增殖的机理。

与腺体远端导管(Distal Ducts)相比，前列腺干细胞富集在靠近尿道的腺体近端导管(Proximal Ducts)，并在正常组织中保持较低的分裂增殖速度。在腺体近端导管中，间质细胞产生大量经典(Canonical)和非经典(Non-canonical) Wnt信号配体。其中，Wnt5a配体和干细胞表面Ror2受体结合激活非经典Wnt信号通路直接抑制干细胞分裂增殖，同时又抑制经典Wnt信号通路激活，减弱后者对干细胞增殖的促进作用。由于间质细胞表达更多的经典Wnt受体分子，近端导管微环境中的Wnt2b配体与之结合后激活间质细胞的经典Wnt信号通路，进而促进Tgfβ配体的转录表达。微环境中增加的Tgfβ配体激活干细胞中Tgfβ信号通路，和Wnt5a协同作用一起抑制干细胞增殖。总之，近端导管间质细胞中经典Wnt信号通路被激活，通过分泌多种抑制性因子使干细胞处在分裂静止状态。

重要的是这种通过间质细胞Wnt信号通路抑制表皮细胞增殖的信号也存在于人类前列腺干细胞微环境中。这种信号在人前列腺靠近尿道的移行带(Transition zone)间质细胞远远高于腺体外周带(Peripheral zone)间质细胞。这说明这种调控器官形态发生的机制保守地存在于各物种间。

该研究发现的抑制机制解释了为什么人类前列腺癌症多发于外周带而不是移行带。另外，正常组织中前列腺干细胞一直处于缓慢增殖状态。该研究表明微环境中间质细胞Wnt信号激活维持着这种缓慢增殖状态。在良性前列腺增生症(Benign Prostatic Hyperplasia)中，前列腺表皮细胞细胞分裂增殖速度大大增加。该研究发现的这一抑制性信号如果减弱也可能导致前列腺增生的发生发展。未来研究将进一步揭示间质和表皮细胞Wnt信号通路作为治疗前列腺疾病潜在药物靶点的可能性。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.03.010

制版人：半夏

参考文献

1. van Amerongen, R., Bowman, A.N., and Nusse, R. (2012). Developmental stage and time dictate the fate of Wnt/b-catenin-responsive stem cells in the mammary gland. Cell Stem Cell 11, 387–400.

2. Yamane, T., Kunisada, T., Tsukamoto, H., Yamazaki, H., Niwa, H., Takada, S., and Hayashi, S.I. (2001). Wnt signaling regulates hemopoiesis through stromal cells. J. Immunol. 167, 765–772.