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科技工作者之家 2020-08-31
来源:生物医学大讲堂
心磷脂(CL)作为线粒体内膜特异性磷脂,在维持线粒体正常形态和功能上发挥着重要的作用。CL以PA为底物在线粒体内膜的基质侧合成。PA在内质网上合成并由内质网线粒体接触复合物(ERMES)转运至线粒体外膜。2010年德国Thomas Langer组报道线粒体膜间隙Ups1/Mdm35及其哺乳动物同源复合物PRELID1/TRIAP1具有在转运PA的功能。此后,一系列关于起转运PA的分子机理的研究结果相应而出。尽管如此,已有报道只研究了Ups1/Mdm35复合体的Apo状态和底物结合两种状态,对其具体转运磷脂酸过程一些中间状态仍然不清楚,例Ups1/Mdm35如何结合到膜上?PA是如何进入Ups1磷脂结合口袋的?Ups1-PA 复合体如何从膜上解离下来等。本研究通过晶体学研究解析了Ups1/Mdm35复合体的三种结构,其中包括domain swap形式、单体apo形式和底物磷脂酸DHPA(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate)结合态。与以往研究不同,底物结合态呈现出一种Mdm35与Ups1弱相互作用的状态。研究人员通过一系列生物物理实验,证实了改变Mdm35的 ?3螺旋与Ups1的相互作用会影响Ups1与膜的相互作用,继而影响其PA转运活性。全原子动力学模拟和突变实验发现Ups1通过 ?2 loop、?3螺旋和L2 loop与膜相互作用,而?2 loop 上的F69和W65残基在Ups1结合PA前后交替插入到膜中,锚定Ups1分子。研究人员首次提出了Ups1/Mdm35转运PA的分子动力学方程,并推导出Ups1/Mdm35与膜结合的化学平衡常数表达式。最后,综合理论推导和实验研究,提出了Ups1/Mdm35复合体转运PA的详细分子模型(图1),深化了人们对于脂转运蛋白工作机制的认识。
生物物理所
来源:ibio-china 生物医学大讲堂
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