【有机】意外发现：“氟效应”催生的σ重排反应

来源：X一MOL资讯

芳基高价碘试剂在有机合成中有着广泛的应用。该类试剂通常用作氧化剂，具有廉价易得、毒性较低、反应条件温和、选择性好的优点。例如，以芳基高价碘为氧化剂可以实现烯醇硅醚自身的氧化偶联（图1a），也可以实现烯醇硅醚与另一亲核试剂的交叉氧化偶联（图1b）（For a review: Asian J. Org. Chem., 2016, 5, 1078）。近日，浙江师范大学的彭勃课题组在探索芳基高价碘介入的二氟烯醇硅醚与烯丙基硅的氧化偶联反应中（图1c），意外发现氧化剂芳基高价碘与二氟烯醇硅醚发生了偶联反应（图1d）。随后，该课题组与中国科学院大学的汪志祥研究员课题组开展合作，对这一意外发现进行了深入研究。

图1. 研究背景及最初发现，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在上述意外发现的基础上，作者对反应条件进行了优化，将反应的产率从最初的52%提升到83%（4aa）（图2）。在最优条件下，他们进一步研究了不同种类烯醇硅醚与芳基高价碘的反应规律。研究发现，非氟或单氟取代的烯醇硅醚（2b-2e）以及烷基或烷氧基二氟烯醇硅醚(2f, 2g)（图2）均不能得到相应的二氟烷基化产物，但三氟甲基二氟烯醇硅醚(2h)可以得到邻位二氟烷基化产物4ah（52% NMR yield）。

图2. 不同烯醇硅醚与芳基高价碘的反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

中国科学院大学的汪志祥研究员及其课题组的博士生张超深借助理论计算，对反应机理进行了深入分析。研究发现，该反应主要分为两个阶段，包括芳基高价碘与二氟烯醇硅醚组装形成重排前体IM1以及随后的重排反应得到产物（图3a）。有意思的是，在研究不同种类烯醇硅醚对芳基高价碘的亲核取代中，他们发现二氟取代基使得二氟烯醇硅醚（2a, 2h）有别于其他种类的烯醇硅醚（2b-2g），亲核位点由传统的α-碳亲核转变为氧亲核（图3b）。因此，二氟烯醇硅醚（2a, 2h）能够有效通过过渡态TS1-like构建重排前体IM1，进而通过[3,3]-σ重排得到相应的产物，理论计算与实验的结果高度吻合（图2和图3）。

图3. 理论计算（kcal/mol）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随后，作者对底物的适用范围进行了研究（具体内容见原文）。研究表明，该方法具有良好的官能团兼容性以及较广泛的底物适用范围。卤代烷烃、卤代芳烃、羰基官能团、氰基、酰胺、酯、醚、硝基等官能团都能得到很好的兼容。反应放大到克量级规模后仍然能保持较高的收率（76%）。优异的官能团兼容性以及克量级制备能力为反应的后续应用奠定了基础。此外，作者还对产物进行了一系列衍生化研究，制备了几种二氟烷基化的药物或生物活性分子，展示了该研究在含氟药物开发中的潜质。

该研究发现了一种特殊的“氟效应”，使得烯醇硅醚的传统碳亲核转变为氧亲核，由此催生了芳基高价碘与二氟烯醇硅醚的[3,3]-σ重排反应，实现了芳基高价碘的邻位二氟烷基化。该研究为σ重排反应化学与有机氟化学架起了一座桥梁。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，浙江师范大学的黄鑫老师、硕士研究生张亚鸽、中国科学院大学的博士研究生张超深为该论文的共同第一作者。

彭勃课题组近年来围绕芳烃的σ重排化学开展研究，2017年首次提出“组装/脱质子”的重排反应模式，实现了芳基亚砜与烷基腈的[3,3]-σ重排反应（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 4211）。该研究表明，重排前体中烯酮亚胺结构的张力释放可以促进芳烃σ重排过程。基于该“张力加速效应”，课题组进一步发展了芳基亚砜与烯丙基腈的高选择性[5,5]-σ重排反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201900434），为鲜有报道的[5,5]-σ重排提供了新的发展思路。此外，借助“张力加速效应”，课题组发展了芳基高价碘与α-锡基腈的高速[3,3]-σ重排反应，为解决芳基高价碘重排反应中的选择性问题提供了新的思路（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 9078）。