晒太阳能减肥？没那么简单：紫光通过下丘脑Opsin5 神经元抑制机体产热

来源：BioArt

视蛋白（Opsin）归属于G蛋白偶联受体超家族，是动物体内的光感受器。在2017年有研究人员就通过体外实验发现，人体皮下脂肪细胞可以感受阳光中蓝光的刺激，主动排出脂质、促进脂质燃烧，减少脂肪储存并显著缩小脂肪细胞大小【1】。今年早些时候，更有研究表明脂肪细胞的OPN3（对蓝光敏感的视蛋白）通过促进cAMP依赖性激素敏感脂肪酶的磷酸化来增加脂解作用，从而增强小鼠的适应性生热作用【2】。单就这些研究而言，似乎晒太阳减肥成了一个可行的办法，真的会有这么简单吗？

2020年9月2日，来自美国辛辛提那州的Richard A. Lang团队在Nature杂志上发表文章Violet-light suppression of thermogenesis by opsin 5 hypothalamic neurons，发现紫光可以通过下丘脑表达Opsin5 的神经元抑制棕色脂肪组织（Brown Adipocyte Tissue，BAT）的产热作用。作者研究发现，冷刺激下野生型小鼠BAT会变得活跃并增加产热，而Opn5 缺失鼠BAT则会过度活跃，由此产生过量的热量并使小鼠体温上升；紫光刺激可以快速抑制野生型小鼠BAT温度，对于Opn5缺失鼠则没有效果。进一步地，对离体细胞内cAMP的直接测量表明，表达Opn5的下丘脑视前区（Hypothalamic preoptic Area，POA）神经元在受到紫光刺激时会增加cAMP的水平。由此，该研究确定了位于大脑深处的紫光受体，该受体在感受紫光的情况下会抑制BAT产热。

在鸟类的脑中Opn5的表达与季节性繁殖行为的调控有关【3】，在小鼠和灵长类下丘脑中，Opn5在POA中表达，这提示可能就像在鸟类中一样，Opn5可以充当小鼠和灵长类深部脑的光传感器。POA是一个温度调节区，广泛的研究已经证明了在小鼠中该区域可通过交感神经系统活动来调节BAT的产热。作者首先确认了Opn5表达于兴奋性、热敏感的POA神经元。为了确定Opn5 POA神经元是否可以控制BAT活性，研究人员在监测BAT和核心温度的同时使用了化学遗传学来激活或抑制这些神经元。他们发现，Opn5 POA神经元的化学激活可以显著抑制BAT和核心温度，而Opn5 POA神经元的化学遗传学（Chemogenetic）抑制作用增强了BAT和核心温度。这些结果表明，Opn5 POA神经元可以强有力地双向调节BAT的活性。

为了进一步研究OPN5在产热中的功能，研究人员使用Opn5缺失小鼠进行了相关的实验。Opn5缺失鼠BAT中解偶联蛋白UCP1和酪氨酸羟化酶（TH）（交感神经系统神经支配的标志物）水平升高。冷暴露研究表明，Opn5缺失小鼠在防御体温下降方面更胜一筹，遥测传感器记录进一步表明，即使在24°C环境温度下，Opn5缺失小鼠的核心和BAT温度也会升高，并且这些差异并不是由于昼夜节律失调引起的。通过红外热成像，暴露于寒冷中的P8和P90 Opn5缺失小鼠比对照小鼠体温更高，且P90 Opn5缺失小鼠的肩胛间区域的表面温度更高。总体而言，这些数据表明缺失Opn5的小鼠表现出增强的BAT生热作用。并且，后续的实验证明Opn5缺失小鼠过量的BAT生热不能归因于甲状腺激素或心血管活动的差异，而是由于BAT对肾上腺素敏感性和全身脂质动员的适应性变化。这些数据为表达OPN5的 POA神经元对BAT的致热抑制作用提供了有力的支持。

紫光抑制BAT产热作用

Opn5缺失鼠表现出过量的产热反应表明Opn5在通常情况下抑制产热作用。为了评估这种抑制作用是否取决于Opn5的光感应功能，研究人员监测了冷暴露的P90-P120 Opn5野生型和Opn5缺失型小鼠的BAT和核心温度，同时给与了380 nm的急性紫色光刺激。在Opn野生型小鼠中，紫色的光刺激降低了BAT和核心温度，而Opn5缺失小鼠则没有反应。当不补充紫光时，Opn5野生型和Opn5缺失鼠之间的BAT和核心温度不再有任何差异。但是Opn5在视网膜神经节细胞中也有表达，视网膜Opn5是否对BAT生热变化有所贡献呢？首先，研究人员使用有条件地从视网膜祖细胞中敲除Opn5，发现冷暴露的野生型和视网膜敲除Opn5小鼠的核心温度没有差异。其次，研究人员对P90–P120 Opn5野生型和Opn5敲除小鼠进行了摘除眼球手术（Enucleated），并对它们进行了与可见小鼠相同的冷暴露以及紫光刺激试验。无眼球的Opn5野生型小鼠对紫光的反应降低了其核心温度，而无眼球的Opn5缺失小鼠则没有这种反应。这些数据表明，OPN5对BAT生热的抑制作用不需要视网膜OPN5。

那么缺少紫光会带来类似于缺失Opn5的效应吗？研究人员对小鼠进行 “全光谱”（380 nm + 480 nm + 660 nm）或“无紫”（480 nm + 660 nm）光照饲养。培养一定时间后，研究人员发现无紫条件下小鼠表现出类似于Opn5小鼠过量的生热表型特征，但是表型更温和一些。因为研究人员的数据表明Opn5 POA神经元可能是直接响应光信号的，为了证实这一点，他们使用定制的光纤探头，研究人员在麻醉小鼠大脑的各个深度进行了组织内放射测量。结果显示，在给予正常强度的日光时，Opn5 POA神经元接收的光强高于其他哺乳类视蛋白的激活阈值。Opn5 POA神经元如何对紫光进行响应呢？为了深入了解这些机制，研究人员使用传感器监测了实时细胞内循环AMP（cAMP）。数据表明，Opn5 POA神经元对离体的紫光刺激直接敏感，并相应地增加细胞内cAMP。

总的来说，作者提供了OPN5作为紫光传感器介导POA到BAT的产热调控途径的证据。OPN5充当深脑感光器，通过直接的光感应抑制BAT的热生成，从而提高细胞内cAMP的水平。此前提到的OPN3以及在本研究中重点探究的OPN5在机体产热过程中扮演了不同的角色，这提出了一个有趣的假设，即非视觉感光通路可解码光信息，以帮助校准一天中不同时段的BAT活性，维持机体的产热平衡，所以单纯晒太阳减肥或许还只是肥宅的美好愿望。