瘤内注射短寿命、高细胞毒性的钒(V)复合物治疗脑癌

来源：CBG资讯脑癌、肺癌、胰腺癌等是目前难以治疗的癌症，主要通过内窥镜手术将稳定的强细胞毒性或免疫调节药物制剂直接注射到肿瘤中进行治疗，而金属络合物药物（包括钒(V)络合物）与新型给药技术的结合给癌症治疗提供了一定的思路。其中，V络合物在生物介质中的反应性以及细胞毒性成为临床实践中的主要障碍。因此，利用V络合物有限的寿命使其在注入肿瘤后立即杀死癌细胞并分解成毒性较小的产物可能是一种有效的方法。

基于此，澳大利亚悉尼大学的Peter A. Lay教授和美国科罗拉多州立大学的Debbie C. Crans教授合作提出了将存在配位化学作用的金属药物（络合物1）直接注射到肿瘤部位，随后，毒性较小的分解产物释放到血液中从而降低药物的全身毒性，该方式所产生的细胞毒性在T98g细胞中得以验证。相关成果以“A Short-Lived but Highly Cytotoxic Vanadium(V) Complex as a Potential Drug Lead for Brain Cancer Treatment by Intratumoral Injections”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202005458）。

研究表明，具有三齿席夫碱和3,5-二叔丁基邻苯二酚配体的混合配体单氧化物V(V)络合物（包括氧化还原活性配体，1 in Scheme 1）在细胞培养基及细胞膜模型中可维持足够长的时间，从而对人骨癌细胞产生较高的细胞毒性。在生物学条件下，1分解形成单体和低聚的V(V)氧化络合物，与细胞培养基进一步反应后产生五配位的V(V)和六配位的V(Ⅳ)，V(V)与培养基进一步发生长达24 h的氧化还原和配体交换反应。（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）随后，作者选择具有代表性的通过瘤内注射治疗的三种癌细胞（T98g（脑胶质瘤细胞）、A549（肺癌细胞）与PANC-1（胰腺癌细胞））和具有浸润性的MDA-MB-231（乳腺癌细胞）、HFF-1（人包皮成纤维细胞），比较了新鲜和陈旧（在细胞培养基中24 h）溶液1的细胞毒性。同时，以常见的基于金属的细胞毒性药物顺铂（cisPt）作为对照。作者通过四氮唑蓝（MTT）分析药物处理72 h后，T98g细胞的细胞活力呈浓度依赖性（Figure 1）。结果表明新鲜的1溶液在T98g细胞中的细胞毒性（red line，Figure 1，IC50=2.5±0.1 μM）比放置24 h的陈旧溶液1（blue line，Figure 1，IC50=20±1.5 μM）以及新鲜的顺铂溶液（blackline， Figure 1，IC50=31±1 μM）的细胞毒性均高一个数量级。尽管如此，1的时效性仍高于V(V/IV)-培养基配合物（Na3VO4，green line，IC50=40±3 μM）或组合的有机配体（purpleline，IC50=44±2 μM）。这种额外的细胞毒性可能是因为V(V)和3,5-二叔丁基邻苯二酚形成了高反应性的V(V)-氧化-邻苯二酚复合物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

金属配合物药物和细胞外蛋白质（人血清白蛋白（HSA）和转铁蛋白（Tf））的相互作用对药物的形态和活性均具有较大的影响。因此，作者比较了新鲜的1溶液、陈旧的1溶液、陈旧的Na3VO4溶液、新鲜的顺铂溶液、陈旧的顺铂溶液对添加HSA和人apo-Tf的T98g细胞的细胞毒性（Figure 2）。在添加血清蛋白的情况下，新鲜1溶液的细胞毒性降低（IC50=7.3±0.3 µM），但仍显著高于陈旧1溶液和新鲜顺铂溶液。除此之外，新鲜1溶液的最高细胞毒性产生在侵袭性间充质样MDA-MB-231细胞中，而最低细胞毒性产生在非癌HFF-1成纤维细胞中，而间充质细胞在形态和生化上类似于成纤维细胞，这表明新鲜1溶液对癌细胞的毒性始终高于非癌细胞（Figure 2）。令人惊喜的是，新鲜1溶液与其分解产物或顺铂的细胞毒性比率在T98g细胞中表现出最优的效果（Figure 2），为用于侵袭性脑癌的瘤内治疗奠定基础。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总而言之，作者探究了高毒性的钒(V)络合物瘤内注射用于治疗侵袭性脑癌的可能性，并希望在调整V(V)络合物的反应性、疏水性，测试V(V)络合物在实体瘤低氧情况下的状态以及开发瘤内注射的稳定制剂后在临床上得以应用。