Nature亮点 | 提高抗PD-1和抗CTLA-4双联疗法安全性

来源：BioArt

免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的一种强有力的手段。抗PD-1单克隆抗体（nivolumab）和抗CTLA-4单克隆抗体（ipilimumab）联合可产生协同作用，对人多种肿瘤都有较好的治疗效果【1】。但是，这一双联疗法会引起严重的不良反应。在一项转移性皮肤黑色素瘤I期临床试验中，超过40%的病人出现了严重的免疫相关的不良反应，不得不在II期临床试验时降低了ipilimumab的使用剂量【2】。如何在保证抗PD-1和抗CTLA-4双联疗法疗效的同时，尽可能降低其不良反应，是值得研究的问题。

2019年5月2日，来自西班牙潘普洛纳Cima Universidad de Navarra的Pedro Berraondo教授和Ignacio Melero教授团队在Nature上发表题为Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy的文章，利用小鼠模型，发现在开始抗PD-1和抗CTLA-4双联疗法之前预防性进行TNF阻断，能阻止自身免疫样的不良反应的发生，同时在一定程度上可提高双联疗法的抗肿瘤效应。

结肠炎是免疫检查点阻断双联疗法中最常见的免疫相关不良反应。研究团队首先利用葡聚糖硫酸钠DSS诱导的小鼠肠炎模型，发现抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用可加重DSS诱导的肠炎症状，而预防性进行抗TNF单克隆抗体或TNF抑制剂etanercept (TNFR2–IgG)给药能明显减轻双联疗法引起的肠炎加重。随后，研究人员利用MC38或B16小鼠肿瘤模型发现，与仅使用抗PD-1和抗CTLA-4双联疗法组相比，这种预防性的TNF阻断并不会减弱而是增强了抗PD-1和抗CTLA-4双联疗法的抗肿瘤作用。同时，在肿瘤模型中同时进行DSS诱导的肠炎模拟治疗不良反应，研究者也发现预防性TNF阻断也可以提高双联疗法的抗肿瘤作用。随后的机制研究发现，TNF阻断可进一步增强抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合疗法引起的肿瘤特异性CD8+T细胞向肿瘤微环境和引流淋巴结中浸润，同时TNF的阻断也可以减缓T细胞激活诱导的细胞死亡(activation-induced cell death , AICD)。

随后，为进一步探究该研究的应用价值，研究人员构建了一个移植物抗宿主疾病模型。研究人员将人的外周血单个核细胞（PBMCs）输入到Rag2−/−Il2rg−/−免疫缺陷小鼠中，小鼠会产生严重的多器官自身免疫炎症。同样的，抗PD-1（nivolumab）和抗CTLA-4（ipilimumab）单克隆抗体联合使用可加重自身免疫炎症状，而预防性进行TNF抑制剂etanercept给药能明显减轻双联疗法引起的炎症加重。随后，研究人员在这种人源化小鼠中接种HT29 结肠癌细胞，发现抗PD-1单克隆抗体和抗CTLA-4单克隆抗体联合疗法可以在一定程度上控制肿瘤的进展，同时TNF抑制剂etanercept的使用可以明显减缓移植物抗宿主反应引起的肝炎和肠炎，但并不会减弱双联疗法的抗肿瘤治疗效应。

总之，本文结果表明了TNF阻断或可改善抗PD-1单克隆抗体（nivolumab）和抗CTLA-4单克隆抗体（ipilimumab）联合疗法的安全性，且TNF阻断并不会减弱甚至或可增强双联疗法的作用。关于TNF预防性阻断在该双联疗法中作用的I期临床试验也正在进行(https://clinicaltrials.gov; NCT03293784)。