Nature | 邹伟平组揭示铁死亡在肿瘤免疫治疗中的作用学术资讯

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以免疫检查点抑制剂为主的肿瘤免疫治疗能够恢复或者增强效应性CD8+T细胞的增殖及其功能【1】。活化的CD8+T细胞可以特异性地识别肿瘤细胞，并通过释放穿孔素和颗粒酶以及Fas配体来诱导肿瘤细胞发生凋亡，从而清除肿瘤细胞【2】。

铁死亡是近年来新发现的一种不同于细胞凋亡，由铁离子依赖的脂质过氧化损伤所引起的程序性细胞死亡【3】。尽管铁死亡的发现及其信号通路的研究主要是在体外细胞培养体系中完成的，但越来越多的证据表明铁死亡也发生在某些体内的生理或者病理条件下，如缺血再灌注造成的组织损伤、急性肾衰竭和神经退行性疾病等【4,5】。但在肿瘤免疫治疗过程中是否有铁死亡的参与还未可知。

2019年5月2日，密歇根大学邹伟平教授团队在Nature上发表文章CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy，首次揭示CD8+T细胞可以通过IFNγ调控肿瘤细胞的铁死亡过程。

在该项研究中，研究人员发现免疫治疗过程中活化的CD8+T细胞能够增强肿瘤细胞内铁死亡特异的脂质过氧化水平。通过生化和分子生物学手段使肿瘤细胞内的铁死亡通路缺失后，肿瘤细胞失去了对免疫治疗的敏感性。进一步的研究发现，CD8+T细胞释放的IFNγ会下调肿瘤细胞表面胱氨酸转运蛋白的表达，从而抑制肿瘤细胞对胱氨酸的摄取，进而增强脂质过氧化和肿瘤细胞的铁死亡。在小鼠肿瘤模型中，研究者发现免疫检查点抑制剂联合一种可以特异性降解胞外胱氨酸和半胱氨酸的人工合成蛋白酶cyst(e)inase可以显著增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，并诱导肿瘤细胞发生铁死亡。通过分析临床肿瘤样本，研究者发现胱氨酸转运蛋白的表达和CD8+ T细胞的数量、IFNγ的表达以及病人的预后都成负相关。对免疫治疗受益的患者，在接受治疗后其肿瘤中胱氨酸转运蛋白的表达下降，而CD8和IFNγ的表达升高。

总之，这一研究首次揭示了肿瘤细胞的铁死亡通路受到T细胞的调控，并且参与T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。另外从基础免疫学意义上讲，这一研究揭示铁死亡是免疫细胞杀伤肿瘤的全新机制。从临床学的角度上来看, 靶向铁死亡通路并联合免疫检查点抑制剂是未来极具潜力的肿瘤治疗策略。

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