《自然·通讯》快速止血黑科技！浙江大学研发出数秒内完全、快速止血的仿生水凝胶材料

来源：BioArt

点评 |：刘昌胜（中国科学院院士，华东理工大学），陈会文（上海儿童医学中心）

快速止血和伤口封闭是临床上一个巨大的需求，每年因无法有效控制出血从而死亡的人数巨大，同时由于无法快速有效控制出血而造成的血液制品消耗量巨大。临床上采用的止血方法和产品速度较慢，对于动脉和主要脏器大出血没有有效的快速止血手段。止血材料要实现临床快速止血需要克服4大挑战：1.材料需要有较强的湿面组织粘附力；2.合适的力学性能来承受血压和与周边组织的挤压和摩擦；3.有较好的生物相容性；4.操作简单快速。但目前没有一款临床止血产品能够满足湿面粘附要求。

2019年5月15日，浙江大学医学院欧阳宏伟教授课题组开展以人体组织材料为模板仿生研发先进生物材料。胶体方面以人体内最强大的胶体组织---软骨为标杆，采用软骨的主要胶原和多糖成分，嫁接华东理工大学朱麟勇教授团队的交联技术，合作研发了一种能够在数秒内完全止住大动脉损伤和心脏穿透伤大出血的仿生水凝胶材料相关研究论文A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds在线发表在Nature Communications杂志上。

本研究通过对FDA认证的天然蛋白和多糖进行了改性，获得了成分仿生具有较强湿面组织粘附力和较强力学性能的Matrix Gel材料。Matrix Gel的主要成分是甲基丙烯酸甲酯修饰的明胶（GelMA）和邻硝基苄基类光扳机分子（NB）修饰的透明质酸(HA-NB)。光照后GelMA上的双键自胶联，形成第一层网络，HA-NB上的光生醛基与GelMA上的氨基反应胶联，形成第二层网络，从而极大的增强了胶体的力学。胶体与组织界面处，HA-NB的光生醛基与组织上的氨基反应，能增强胶体在湿面组织上的粘附力。

Matrix Gel成胶粘附在组织上最高能够承受350 mmHg的压力，证明了胶体的强组织粘附性和力学性能。动物实验证明，对于猪颈动脉损伤（4~5mm的伤口），Matrix Gel能够在20秒内完全封闭伤口，并且在术后无渗血情况发生。术后动物全部存活，血管血流无明显减小，证明血管通畅，没有形成血栓。两周后，胶体仍贴敷在血管伤口处，组织学切片显示伤口明显再生。

猪左心室壁穿透伤止血实验发现，用内径为6mm的铁管穿透左心室后，血流喷涌而出。涂胶并光照2~4次后，伤口被完全封闭，血流停止，全部操作在30秒内完成。术后无渗血情况发生，动物全部存活。两周后，胶体仍贴敷在心脏伤口处，组织学切片显示伤口已经基本修复。各项生化指标均处于正常值，无心脏缺血和心梗等情况发生。

止血效果动图

本研究使天然生物大分子材料获得了快速成胶性能，较强的湿面组织粘附性能，较强的力学性能同时具有良好的生物相容性和降解性能，同时解决了上述4大挑战。Matrix Gel前驱体粘度低，可注射，使用方便，可用于创伤快速止血、开放性手术和微创内镜手术止血及创口封闭等场景，无需缝合操作，是理想的医用胶水材料。

据悉，浙江大学基础医学院李达三·叶耀珍干细胞与再生医学研究中心博士后洪逸和博士周飞飞为共同第一作者，华东理工大学朱麟勇教授、浙江大学基础医学院李达三·叶耀珍干细胞与再生医学研究中心章淑芳副教授和欧阳宏伟教授为共同通讯作者。

专家点评

刘昌胜（中国科学院院士、华东理工大学教授，从事生物材料研究）

该项研究从界面粘合作用力、成胶速度及成胶原理三个方面入手，完美地解决了医用组织胶水在动态、湿性、大出血组织界面处的止血和封闭问题。首先，利用光生醛基与组织界面发生席夫碱反应，通过共价键形成，建立材料与动态、湿性组织的强力连接。其次，通过在骨架单元中设计双重交联点，显著提高了成胶速度和凝胶力学强度，实现了快速封堵和长效抵抗流体冲击。此外，UV光触成胶机理使得整个材料体系的相变过程更易被操控，因此也更易于被临床接受。

陈会文（上海儿童医学中心教授、主任医师、从事先天性心脏病外科的临床与基础研究）

心脏外科的进步史也可以说是与“出血”奋斗的历史。目前的止血方法依赖于高超的心脏外科缝合技术、相关手术器械及缝线的发明和生物止血制品的应用，但存在的问题仍制约着手术成功率。主要矛盾在于：（1）优秀心脏外科医师培养周期漫长，而重大手术需要主刀医师在尽可能短的体外循环时间内完成复杂、精细的操作，出血在每一个心脏外科医师的职业生涯中不可避免；（2）机械的止血方法，如按压、电凝、再缝合等在有限的手术操作空间内加重血管再狭窄和再出血，反而造成恶性循环；（3）目前应用的生物止血制剂粘附性差，对于严重出血，需要反复应用并且效果一般，止血时间漫长。

学科交叉促进进步和发展。浙江大学欧阳宏伟教授团队以研发先进生物材料闻名，他采用软骨的主要胶原和多糖成分，嫁接华东理工大学朱麟勇教授团队的交联技术，研发了一种能够在数秒内完全止住大动脉损伤和心脏穿透伤大出血的仿生水凝胶材料。记得在一次全国会议上有幸和欧阳教授在一次谈起外科止血。当时，他给我看了一段动物实验视频，也就是论著中猪的右心室破裂后利用这种凝胶经光照后几秒内止血的场景，颇为震撼。现在，研究的成果（«A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds»）以论著的形式在Nature Communications上在线发表，得以认真研读其原理和实验历程。

欧阳教授的研究通过对FDA认证的天然蛋白和多糖进行改性，获得了成分仿生具有较强湿面组织粘附力和较强力学性能的Matrix Gel材料。Matrix Gel的主要成分是甲基丙烯酸甲酯修饰的明胶（GelMA）和邻硝基苄基类光扳机分子（NB）修饰的透明质酸(HA-NB)。光照后GelMA上的双键自胶联，形成第一层网络，HA-NB上的光生醛基与GelMA上的氨基反应胶联，形成第二层网络，从而极大的增强了胶体的力学。胶体与组织界面处，HA-NB的光生醛基与组织上的氨基反应，能增强胶体在湿面组织上的粘附力。这种极强的粘附力可以抵抗290mmHg的压力，远高于常规收缩血压( 60–160mmHg)，并且对于4~ 5 mm长的伤口给与秒止。从动物实验的角度，是心脏外科止血的一次革新。

动物实验的结果应用到临床还有较长的道路，比如这种凝胶与人体其他组织的相容性、在血肉模糊的外科手术视野下是否有同样的效果、凝胶的安全性等。期待尽快开展临床相关研究，真正做到止血“无痕”。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-10004-7