镍催化醛的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

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原标题：【有机】Nat. Commun.：镍催化醛的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

过渡金属催化的交叉偶联已广泛用于构建多种C-C键。常规的交叉偶联反应需要反应性亲电偶联配偶体，例如有机卤化物或磺酸酯，另外还需要外源碱来促进关键的金属转移步骤。然而，该试剂不可避免地引起副反应并限制底物范围。发展廉价、无毒、并且能够在不含碱的条件下构建C-C键的配偶体具有重要意义。

近日，德国亚琛工业大学有机化学研究所的Magnus Rueping教授发展了一种非常规的Suzuki偶联反应：在无碱条件下，镍催化的醛与有机硼试剂发生脱甲酰基交叉偶联。该转化可耐受结构上不同的（杂）芳基之间的偶联，并显示出高反应性和优异的官能团耐受性。此外，该方案可在克级规模下进行，并成功应用于复杂生物活性分子的功能化。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-019-09766-x）。

（来源：Nat. Commun.）

理性设计

镍催化醛的二芳基偶联必须避免由于醛的C（酰基）-H键氧化加成到LnNi(0)产生的酰基Ni(II)氢化物导致的脱羰基（I至II）。因此，为了避免不希望的还原偶联和芳烃III的形成，作者设想从酰基镍（II）氢化物到H受体的氢提取或转移将能够实现转金属化（I至IV），同时抑制脱羰基-还原偶联通路。随后的芳基迁移（IV至V）和还原消除将提供交叉偶联产物并再生Ni催化剂。基于这些考虑，理想的H受体需要（i）完全兼容；（ii）随时可用；（iii）具有双重功能：既能通过氢化物提取抑制还原偶联，又能同时促进转移，以实现无碱条件（Fig.1c）。因此，酮被认为是可能的H受体，因为它符合所有这些要求。DFT研究证实了这一假设（Fig.1c）。

优化反应条件

作者以烟碱醛（1a）和苯基硼酸新戊二醇酯（2a）作为偶联配偶体，酮作为氢化物受体，在镍/配体催化体系存在下对反应参数进行了评估（Fig. 2）。结果显示，三氟苯乙酮（4a）、Ni(cod)2和P(Oct)3的组合能够在无碱条件下以77％的产率得到二芳基产物。对照实验表明，催化剂、配体和氢化物受体都是这一反应成功的关键。

 （来源：Nat. Commun.）

底物范围

作者检测了各种芳香族和杂芳香族硼酸酯亲核试剂与烟碱醛（1a）的反应范围。带有给电子或吸电子官能团的各种苯基硼酸酯底物可以良好的收率转化为相应的联芳基产物。脱羰基交叉偶联反应可以容易地扩展到衍生自（苯并）呋喃和（苯并）噻吩的杂芳族硼酸酯，得到相应的双杂芳基产物3Av-3Aaa。此外，雌酮和δ-生育酚衍生物（3Abb和3Acc）的两个实例突出了该方法在复杂分子后期修饰中的适用性。一系列醛类，包括苯基、萘基、菲基和芴基醛作为亲电偶联剂均适合于这种转化。官能团如二氧杂环戊烯、三氟甲基、三氟甲氧基和酯在反应条件下的耐受性良好。

（来源：Nat. Commun.）

机理研究

作者通过一系列实验来阐明反应机理。同位素标记实验为交叉偶联反应过程中氢化物转移过程的发生提供了直接证据（Fig. 4a）。KIE（动力学同位素效应）实验表明C（酰基）-H插入和氢化物转移过程相对较快（Fig. 4b）。作者提出，联芳基产物的形成可能经历如下过程：1）醛的C（酰基）-H键氧化加成到Ni物质上；2）氢转移和金属转移；3）芳基迁移和还原消除。此外，作者通过详细的DFT计算对提出的镍催化醛芳基化的机制进行了支持。

（来源：Nat. Commun.）

结语：德国亚琛工业大学有机化学研究所的Magnus Rueping教授发展了镍催化醛与硼酸酯的脱羰基芳基化反应。与经典的交叉偶联反应相反，该方法允许使用廉价、无毒和易得的醛作为非常规的偶联亲电子试剂，具有广泛的底物范围、高的化学选择性和可扩展性。