推进浙江省免疫治疗产业发展的对策研究

来源：科情智库    

林志坚1，周 元1，徐飞虎2，吕国昌1，应向伟1

（1、浙江省科技信息研究院，杭州   310052；

2、杭州九源基因工程有限公司，杭州   310018）

摘要：免疫治疗技术代表着癌症治疗的未来发展方向，全球已进入快速发展阶段。PD-1/PD-L1抗体药物通过调动自身免疫系统功能，抗击癌细胞，而非通过外来药物作用杀死癌细胞，不仅能抑制癌细胞的增长，同时也会增强自身免疫力。本文以PD-1/PD-L1抗体为切入点，通过专利分析、文献和实地调研，揭示了国内外主要生物医药企业的PD-1/PD-L1药物研发专利布局情况，包括药物开发、组合疗法和下游标志物等，明确该领域的发展方向，理清产品和技术之间的关系。并以浙江省为例，为地方政府精准切入免疫治疗新兴产业、抢占全球生物医药产业制高点提出对策建议。

关键词：免疫治疗；PD-1；PD-L1；专利分析；SWOT分析；人才地图

PD-1，全称程序性死亡蛋白1，是一种重要的免疫抑制分子，PD-L1是PD-1的配体。PD-1/PD-L1抗体药物通过调动自身免疫系统功能，抗击癌细胞，而非通过外来药物作用杀死癌细胞，不仅能抑制癌细胞的增长，同时也会增强自身免疫力。免疫治疗是继手术、放化疗和分子靶向药物之后的第4大癌症治疗手段，代表着癌症治疗未来的发展方向。2018年是全球肿瘤免疫治疗发展最快的一年，免疫治疗药物总数高达3394个，同比增加67%，其中PD-1/PD-L1抗体药物数量位居榜首；同年PD-1/PD-L1药物创始人——日本科学家本庶佑获诺贝尔奖。2018年也是中国的免疫治疗元年，4款PD-1/PD-L1抗体药相继获批上市，开始争夺千亿元的肿瘤药物市场。在新形势下，以PD-1/PD-L1技术为切入点加快免疫治疗关键核心技术的研究与突破，对推动我国生命健康产业发展、打造生命健康世界科技创新高地具有重要意义。

01国内外PD-1/PD-L1抗体免疫治疗技术发展态势1.1 免疫治疗技术已进入高速发展期从全球PD-1/PD-L1技术专利申请年度变化趋势看（见图1），其自2013年以来呈现快速发展势头，专利申请量和申请人数量增长迅猛，2017年分别超过800项和700个，这预示着该技术进入了高速发展期。同时，近年来临床研究发现PD-1/PD-L1治疗的5年生存率是传统疗法的4倍，先后有8个PD-1/PD-L1药品获批上市。面对创新药和孤儿药带来的巨大利润，更多的企业和研究机构争相加快PD-1/PD-L1的研究和专利布局。

1.2 全球七成专利来自美日欧的医药巨头从全球PD-1/PD-L1技术专利来源地区分布看，该领域64%的专利来自美国，表明美国非常重视PD-1/PD-L1的研发，技术实力雄厚。日本是PD-1/PD-L1技术的发源地，也是最早（20世纪90年代）申请相关专利的国家，有77项专利，占比3%。欧洲专利有144项，占比6%。

从专利申请人来看，主要机构有百时美施贵宝、达纳—法伯癌症研究院、罗氏、默沙东和诺华公司，分别申请了82、73、64、54和49项相关专利。全球前24位的专利申请人基本来自美国、瑞士和英国，没有中国机构入围；主要专利申请人中，企业占比多、高校院所占比少（见图2）。

1.3 联合治疗、疗效预测生物标志物和高发肿瘤是全球研发热点专利地图聚类分析发现，全球PD-1/PD-L1技术研发热点集中在四大领域：双特异性抗体、联合小分子靶向药物治疗、疗效预测生物标志物的检测、高发肿瘤治疗（见图3）。其中联合其他免疫检查点治疗的双特异性抗体方案的专利最多；在联合小分子靶向药物治疗方面，烷基取代盐、小分子聚酰胺、卤代烃和杂环化合物等的联用是研发焦点。PD-1/PD-L1治疗的适应症主要集中在非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤等欧美人群高发肿瘤。四大研发热点的专利主要来自国外机构，它们通过“抗体基础专利+联合用药+生物标志物”的专利申请策略，最大限度地扩大专利保护范围，拓展肿瘤治疗种类，争取更多一线治疗方案，抢占上下游市场。

1.4 国外在华专利布局已形成卡脖子之势进一步分析中国专利发现，一半以上来自国外机构，45%来自美国，仅43%来自国内的申请人。对当前研究热点双特异性抗体治疗和联合分子靶向治疗方案进行分析发现，PD-1/PD-L1与CTLA-4、LAG-3、TIM-3、OX40和BTLA的联合是研究焦点，联合CTLA-4的专利最多，达273项，这些专利2/3以上来自国外机构。值得注意的是，国内申请人在联合VISTA、IDO、KIR等免疫检查点方面的专利很少（见图4A），在联合TKI抑制剂方面的专利很少（见图4B），属于国内研究的空白点。以上表明，国外机构已在PD-1/PD-L1的关键核心技术上对我国构筑了专利壁垒，形成了卡脖子之势。

1.5 我国机构专利体量小，布局策略单一虽然我国的PD-1/PD-L1专利总量全球第二，但是我国机构的相关专利体量小。国内专利申请量较多的是苏州大学（12项）、恒瑞医药（9项）和郑州大学（8项）；数量远少于百时美施贵宝（82项）等国外医药巨头。此外，我国机构集群效应明显，主要分布在苏南、上海和珠三角地区。

与国外相比，我国在该领域的研发和专利布局存在两大差异：一是更侧重于联合分子靶向治疗，而双特异性抗体的研究并不多；联合疫苗治疗和溶瘤病毒治疗的研究投入更少，是国内PD-1/PD-L1药物相关研究的技术空白点（见图5）。二是在专利申请策略上，我国研发机构的海外专利（PCT专利）布局仅占比28%；而美、日两国的PCT专利均占比80%左右。这提示我们，虽然近年来国内创新主体对PD-1/PD-L1药物研发投入和专利保护意识有所增强，但是当前我国值得向国外申请专利的核心技术较少，进一步说明我国在该领域核心技术的缺失。

02浙江省发展免疫治疗产业的SWOT分析2.1 优势与机遇2.1.1 具有较完善的生物医药全产业链体系浙江生物医药产业集群趋势明显，主要集中在杭州经济技术开发区、大江东产业集聚区、余杭生物医药高新园区、台州生物医药基地等。杭州拥有生物医药独角兽企业2家，准独角兽企业21家，形成了以钱塘、滨江、余杭三区为核心，富春山健康城、临安天目医药港和湘湖智慧健康小镇等生物医药产业特色基地“多点开花”的生物医药产业布局。其中仅钱塘新区的杭州医药港小镇就集聚生物医药企业798家，2018年实现产值300亿元，已有辉瑞、默沙东和吉利亚等7家全球十强药企落户。同时，本土企业奕安济世、华海药业、华东医药、贝达药业、杭州贝瑞和康、迪安诊断和康佰裕等瞄准肿瘤免疫治疗（包括CAR-T、CAR-NK细胞治疗，新型DC肿瘤疫苗等）、肿瘤检测、抗体和干细胞开发应用等领域，形成覆盖上中下游的完善产业链。

2.1.2 具备创新要素集聚优势一是汇聚了国内领先的研发机构近百家，包括浙江大学、西湖大学等生物医药相关专业的高等院校16所。二是引进了国内外大院名校共建生物医药类创新载体70余家，包括英国帝国理工先进技术研究院、奥克兰大学（中国）创新研究院、中科院杭州肿瘤与基础医学研究所和中国药科大学创新研究院等，有效推动了产学研合作。三是依托本地高校资源，集聚、共建生物医药科研机构，如浙江大学（杭州）创新医药研究院和杭州师范大学动物实验中心。众多生物医药创新研发机构，可为浙江省发展免疫治疗产业提供技术引擎。

2.1.3 具备良好的创新生态在政策环境方面，2017年《浙江省人民政府办公厅关于加快推进医药产业创新发展的实施意见》（浙政办发〔2017〕64号）提出大力发展生物制药，提高医药产业核心竞争力。2018年，浙江省新出台的“科技新政50条”提出将打造生命健康世界科技创新高地；近期省科技厅向全社会征集“生命健康”领域基础研究重大科学问题，就免疫治疗、基因治疗、肿瘤发生发展及早期诊断干预等12个领域设置重大基础研究专项。在资金链方面，浙江生物医药产业PE/VC投资活跃，2018年1—10月，杭州生物医药产业累计发生融资事件54起，融资金额高达62.85亿元，过亿融资案例11起；融资总额高于同期人工智能产业的25亿元。政府重视和浙商资本投入为浙江省免疫治疗产业发展营造了良好的创新生态。

2.2 劣势与挑战2.2.1 专利数量少、产业专利集聚度低从申请量上看，浙江省PD-1/PD-L1专利申请全国排名第五，远远落后于上海、江苏、北京和广东。进一步分析各省市相关专利的聚集度，可知上海、北京在专利总量和产业专利聚集度方面均比较高，而浙江省的专利聚集度很低，在东部沿海省份中排名居后（见图6、图7）。这两组数据都能反映浙江省在PD-1/PD-L1技术领域的研发投入不足，既定的产业资源布局不能够使该产业成为我省的优势产业。

2.2.2 免疫治疗相关企业和研发机构少浙江省虽然生物医药企业数量不少，但面临总量规模偏小、免疫治疗研发企业少等问题。省内仅有浙江大学进入国内PD-1/PD-L1专利申请人前10的行列，申请量远落后于苏州大学、恒瑞医药和郑州大学等（见图8）。国产PD-1/PD-L1药物获批上市、申请上市的4家企业和处于临床III期的企业均分布在上海、江苏、北京和广东。浙江省发展PD-1/PD-L1技术明显落后于国内外竞争对手，面临巨大挑战。

2.2.3 面临国外竞争对手的挑战国外企业在华专利壁垒高、上市药品多。中国PD-1/PD-L1专利的前10申请人均来自国外，其中罗氏、百时美施贵宝和基因泰克位列前3。在产品上市方面，百时美施贵宝和默沙东的2款PD-1抗体药最早在国内获批上市（2018年），阿斯利康和罗氏的2款PD-L1单抗也处于申请上市阶段。

03推动浙江省免疫治疗产业发展的对策建议

（1）加强政府引导，配套供给侧政策支持。

针对浙江省免疫治疗研发企业总量规模偏小、企业少的问题，建议加大政府产业基金、创新引领基金对免疫治疗产业项目的支持，引导社会资本、金融资本共同参与免疫治疗产投基金。其次，建议将PD-1/PD-L1药物纳入浙江省地方医保目录，减轻患者负担，亦可有效提升浙江省PD-1/PD-L1治疗病例样本量，促进临床研究和相关企业发展。例如，深圳重特大疾病补充医疗保险覆盖了PD-1抗体Keytruda，一年15万元的报销额度，为国内首创。

针对浙江省专利数量少、面临国内外专利壁垒的问题，建议参照浙江省对新一代信息技术和新能源领域专利的快速预审服务，建立免疫治疗领域专利快审通道。对新申请的PD-1/PD-L1相关专利实行快速预审、快速审查、快速确权和快速维权，有效降低专利授权周期，使创新成果保护能更及时地回应市场要求。实施企业知识产权海外护航项目，引导企业开拓海外市场，构筑知识产权保护网。

（2）强化热点、新兴和空白点技术研发和专利布局。

双特异性抗体是当前研发热点，是省内企业缩短与国内外药企差距的有效途径之一。目前国内外近40家单位已经在双特异性抗体方面展开布局，但多数处于临床前研发阶段，距离上市产业化还有较长时间。浙江省企业和研究机构应加强该核心技术研发投入，重点关注的机构有：百时美施贵宝，跟踪其在联合CTAL-4、Lag-3、TIGIT、KIR和CS1等的双特异抗体专利布局；罗氏公司，关注其在联合OX40、TIM3等的双特异抗体，以及PD-L1等疗效预测标志物的研发和专利布局；默沙东公司，关注其在联合化疗、小分子靶向治疗、疫苗和抗血管药物的专利布局；诺华公司，关注其在联合小分子靶向药物的专利布局。

第二代PD-1/PD-L1抗体技术和新免疫治疗靶点是新兴技术。该类新兴技术目前专利申请尚不多，在药物设计上存在专利规避空间，建议浙江省企业和研究机构快速跟进，开展项目攻关，有望促进技术升级，跻身国内研发第一梯队。在政策层面，建议在浙江省生命健康领域重大基础研究专项中设立一定规模的第二代PD-1/PD-L1抗体技术和新免疫治疗靶点项目专项研究基金，促进基础研发和产学研合作。

着重加强技术空白点的研发，建议浙江省企业和研究机构在PD-1/PD-L1联合VISTA、IDO、KIR等免疫检查点，联合疫苗治疗等国内技术空白领域加强基础研究和临床试验，补足短板；同时加强对肺癌、胃癌、食道癌、肝癌和结直肠癌等我国人群高发肿瘤的PD-1/PD-L1治疗方案的研究。围绕基础专利开展外围专利布局，在方法、用途、组合物等方面多做文章，针对核心技术积极申请PCT专利。

（3）加强引进高端人才和顶尖项目。

当前我国PD-1/PD-L1技术领域的高端人才主要分布在东部沿海地区（见图9），形成了以环渤海、长三角和珠三角经济圈为核心的顶尖科学家分布格局，以北京、上海、苏州三大城市为高端人才集聚中心；中西部的郑州和西安人才也比较集中。建议加强对这些地区的高端人才引进与合作交流，吸引并留住国内外一流人才、团队和顶尖项目，以政府主导投资建设核心技术攻关项目，突出人才、项目和基地的有机结合，促进“引智、引技、引资、引企”联动发展，培养一批世界级水平的创新人才。

（4）产业数字化，以数字经济赋能免疫治疗产业发展。

浙江省免疫治疗领域创新创业团队的小型化、初创型特征明显，各产业链环节间信息孤岛较为严重，产业协同效率较差，大规模的协同发展是必然路径。建议整合现有生物医药服务平台资源，优化产业链资源配置，统筹建设服务全省辐射全国的公共服务平台，通过数字经济提升免疫治疗产业的创新孵化率、成果转化率和市场交易效率、降低交易成本，为企业全面赋能。