2019年5月HIV研究亮点进展

来源：生物谷

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。

2019年5月HIV研究亮点进展

文/towersimper

1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。即将过去的5月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

doi:10.1002/advs.201900319在一项新的研究中，来自中国科学院广州生物医药与健康研究院、广州医科大学广州第八人民医院、中山大学和英国伦敦国王学院的研究人员证实作为一种砷类矿物质，临床上已被批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的三氧化二砷（砒霜的主要成分）能够重新激活来自HIV-1感染者和受到猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的猕猴的CD4+ T细胞中的潜伏前病毒（provirus，也译为原病毒），而且不会发生全身T细胞活化和炎症反应。相关研究结果近期发表在Advanced Science期刊上，论文标题为“Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV‐Infected Macaques ”。

图片来自Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319。

在这项使用遭受SIVmac239慢性感染的猕猴的概念验证研究中，三氧化二砷与ART治疗联合使用延迟了ART治疗停止后的病毒反弹，减少了CD4+ T细胞中整合的SIV DNA拷贝，并恢复了体内CD4+ T细胞数量。最重要的是，一半的接受三氧化二砷治疗的猕猴在ART治疗停止后至少80天内未显示血浆中可检测到的病毒反弹。从机制上讲，这项新的研究表明CD4+ T细胞的CD4受体和CCR辅助受体在三氧化二砷治疗后受到显著下调，这就降低了前病毒重新激活后对感染的易感性。此外，三氧化二砷治疗后SIV特异性免疫反应的增加可能有助于抑制病毒反弹。

doi:10.1126/scitranslmed.aau0528在HIV病毒感染的最早阶段进行联合抗逆转录病毒（ART）治疗可能产生功能性CD8“杀伤”T细胞并维持CD4辅助性T细胞作为这种病毒的主要靶标。来自美国麻省总医院-麻省理工学院-哈佛大学拉根研究所的研究人员在一项新的研究中描述了他们在有风险感染上这种病毒的南非女性中的研究结果。相关研究结果发表在2019年5月22日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Augmentation of HIV-specific T cell function by immediate treatment of hyperacute HIV-1 infection”。论文通讯作者、拉根研究所主任Bruce Walker博士说，“从某种意义上说，这项研究表明限制免疫系统遇到的病毒数量能够刺激更强大的CD8 T细胞反应，从而导致长期免疫记忆的产生。这些结果对HIV疫苗的开发有影响，这是因为针对HIV的这种功能性免疫反应是我们从疫苗中需要的。”

doi:10.1016/j.celrep.2019.04.082来自加利福尼亚州Scripps Research in La Jolla研究所一项新研究表明，一种可以感染猴子和猿的猴猿免疫缺陷病毒（SIV）的蛋白质具有开发抗人类免疫缺陷病毒（HIV）疫苗的潜力。在5月21日出版的Cell Reports上发表的这项研究中，斯克里普斯研究的科学家们发现，SIV的外包膜蛋白Env与HIV的Env共享一个关键结构，使SIV Env成为未来艾滋病毒感染疫苗的潜在组成部分。并且用SIV Env蛋白接种小鼠可以引发中和多种HIV毒株感染的抗体。 设计病毒疫苗的传统方法是使用弱化或工程化的病毒作为“免疫原”，刺激免疫系统产生保护性抗体。然而，病毒在感染期间迅速突变其外层结构，不断产生新的菌株或变体，可以逃避针对先前变体产生的抗体。以往开发针对一种类型艾滋病病毒株的疫苗对将来可能遇到的其它艾滋病毒毒株都无效。作为一种替代方法，Burton的小组和其他人希望设计艾滋病疫苗，将抗体应答集中在病毒的少数真正易受攻击的部位。这些易受攻击的病毒结构被称作“广谱性中和表位”。由于该结构在病毒进化过程中相对保守，因此在实际应用中具有重要的价值。但这些结构往往隐藏在不易暴露的区域，因此开发识别该表位的疫苗具有不小的挑战性。SIV Env似乎是一种潜在的良好免疫原，因为它具有广泛的中和表位V2-Apex，与HIV Env上的对应物几乎相同，但其他方面几乎没有相似之处。Andrabi及其同事设计了一种稳定的独立版本的SIV Env--一种通常由病毒外膜支持的三部分“三聚体”结构，接近人类HIV。结果表明，在四周内接种SIV Env三聚体两次，引发了对HIV V2-Apex的所需的，狭窄靶向的抗体反应。抗体反应能够中和几种HIV分离株;使用HIV Env三聚体添加加强接种使得HIV中和反应更加广泛。

doi:10.1038/s41586-019-1200-9尽管自2000年以来抗逆转录病毒治疗（ART）范围迅速扩大，但根据全球疾病负担的数据，艾滋病毒/艾滋病仍然是撒哈拉以南非洲最常见的死亡原因。一份新的研究揭示了省级和地区级艾滋病毒流行率的显着变化。该论文发表在《Nature》杂志上，该文章提供了艾滋病毒流行率和艾滋病病毒感染者人数的精确地理估计，以确定医疗保健支持的优先领域，以减轻艾滋病毒的负担。“改变非洲艾滋病毒/艾滋病的发展轨迹要求我们继续寻求更好的方法来了解这一流行病。本文件将支持决策者和医疗保健提供者在国家和国家以下各级定位艾滋病毒/艾滋病热点，并将有助于指导智能稀缺资源用于诊断，预防和治疗，“非洲疾病预防控制中心（非洲疾病预防控制中心）主任John Nkengasong博士说。这项研究是在华盛顿大学健康指标与评估研究所（IHME）进行的，以撒哈拉以南非洲所有47个国家的相关数据进行分析。结果显示，各国的流行率和流行率随时间变化很大。自2015年以来，世界卫生组织已向所有艾滋病病毒感染者推荐抗病毒治疗，因为早期治疗使他们能够活得更长寿，更健康，并减少传播病毒的可能性。据联合国艾滋病规划署称，尽管抗逆转录病毒治疗迅速扩大，但东非和南部非洲34％的人以及感染艾滋病毒的西非和中非60％的人目前尚未接受治疗。人口增长和艾滋病毒感染持续高发，再加上艾滋病毒感染者（PLHIV）的预期寿命延长，导致撒哈拉以南非洲的艾滋病病毒感染者人数增加：2000年至2017年，15岁以上人口 - 即使艾滋病毒感染率下降，撒哈拉以南非洲地区49年艾滋病病毒感染者增加了300万。

doi:10.1016/j.cell.2019.04.012在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所、拉霍亚免疫学研究所和加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员报道一种新的HIV疫苗递送策略似乎在临床前模型中增强保护性的免疫反应。他们发现连续几天小剂量接种HIV疫苗要比一次性接种全部剂量的相同疫苗诱导更强的免疫反应。相关研究结果于2019年5月9日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Slow Delivery Immunization Enhances HIV Neutralizing Antibody and Germinal Center Responses via Modulation of Immunodominance”。

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.012。

一种类似的逐步增加疫苗接种剂量的方法在未来的临床试验中可能是一种递送HIV疫苗的最佳方式。论文通讯作者、拉霍亚免疫学研究所疫苗发现部门Shane Crotty教授说道，“这篇论文展示了这种方法的力量。”对这项新研究而言，Crotty和他的同事们比较了三种疫苗剂量策略，以便观察是否有更好的机会促使中和抗体产生。来自美国耶基斯国家灵长动物研究中心的研究合作者在恒河猴中测试了这些策略，其中恒河猴是一种研究人体免疫系统如何应对HIV的最佳动物模型。这些研究人员测试了三种疫苗接种策略：一种传统的疫苗，其中这种疫苗是一次性注射；一种“渗透泵（osmotic pump）”策略，在这种策略中，植入物有点像定时释放的药丸缓慢地递送疫苗；一种逐步增加剂量的策略，在这种策略中，动物每隔一天给予部分剂量的疫苗，持续12天。正如Crotty所说，传统的疫苗导致了一种可预测的“糟糕”的免疫反应，这种免疫反应以非中和性抗体为主。这项实验随后变得有趣。令所有人吃惊的是，后面两种缓慢释放的策略不仅导致更多的抗体，而且导致更好的抗体产生。 

doi:10.1371/journal.pbio.3000224近日，一项刊登在国际杂志PLoS Biology上的研究报告中，来自中国科学院的科学家们通过研究表示，对人类进行生殖细胞系基因编辑的首个报道案例是非常糟糕且有背伦理道德的。文章中，研究者批评了去年在第二届基因编辑世界峰会上中国研究者贺建奎发表的研究，即其描述了利用CRISPR/Cas9基因编辑技术来修改机体中CCR5基因，该基因编码了一种HIV用于进入人体白细胞所需的特殊受体，CCR5基因在两个胚胎中进行了修饰，最后两个修饰后的女婴诞生了，研究者认为，利用基因编辑技术制造出对HIV感染产生免疫的婴儿对于其父亲为HIV阳性是非常必要的。本文研究中，研究者认为，上述项目在多个层面上存在误解，通过已经建立的辅助生殖技术在孕期可以实现避免HIV的感染，而且在出生后通过共同的风险避免措施就能够有效避免HIV的感染，尽管天然存在的CCR5突变与一些欧洲人群对HIV的抗感染有关，但该突变并不能有效阻断所有HIV毒株的感染，而且目前尚没有研究来阐明器对中国人群的潜在健康影响，而且贺建奎并未剔除详细的计划来追踪婴儿评估其后期的健康影响。研究者认为，贺建奎的研究工作依赖于关于分子过程和基因编辑后果的具体假设，而这些假设是具有争议性的，此外，其科学的质量并不是合格的，因为有些实验缺乏适当的复制，而且其对脱靶的分析也并不充分。贺建奎及其团队的行为严重违背了中国的法规及国际科学界达成的共识，研究者Haoyi Wang表示，我们对此表示强烈潜在，因为其行为在科学和道德上都是非常不负责任的，有关机构应该对此进行深入调查并发布相关数据，后期还应该通过明确和严格的法律规定来规范未来科学家们对人类生殖细胞系所进行的基因编辑实验研究。

doi:10.3389/fimmu.2019.00264阴道杀菌剂可以预防女性中HIV-1的性传播，具有拯救生命和帮助阻止流行病的巨大潜力。但微生物的微妙环境自然地定居在阴道内并保持健康的粘膜屏障，这使得寻找这种杀微生物剂具有挑战性，阻碍了临床实验的开展。由Raina Fichorova博士领导的布莱根妇女医院的研究人员在生物工程阴道组织上测试了一种实验室制造的天然蛋白质（人类表面活性蛋白D或rfhSP-D的重组片段） ，免疫细胞和微生物，以确定候选药物是否可以帮助安全地预防HIV传播。该研究小组在Frontiers in Immunology上发表的一篇论文中报道了该技术在临床前测试中的成功，并将其确立为有前途的抗HIV-1阴道杀菌剂。“要找到一种能够最有效地帮助免疫系统而不会产生不良反应的新药是一项艰巨的任务，需要对粘膜生态系统和生物技术知识有基本的了解，”布莱格姆实验室主任，医学博士，医学博士Raina Fichorova说：“我们的团队能够结合这两个领域的专业知识来开展这项工作，并为rfhSP-D作为外用抗HIV杀菌剂的临床试验奠定了坚实的基础。”Fichorova及其同事发现候选药物rfhSP-D不仅可以预防HIV传播，还可以逆转病毒存在时阴道组织的遗传特征。该分子有助于维持阴道组织的完整性并抑制促炎反应，防止病毒获得立足点。此外，多项临床前试验表明，该分子可以安全地应用，而不会改变天然存在的细菌，如乳酸杆菌或破坏阴道粘膜。

doi:10.1016/S0140-6736(19)30418-0; doi:10.1016/S0140-6736(19)30701-9在一项新的称为PARTNER的临床研究中，来自英国、德国、西班牙、法国、瑞士、丹麦、奥地利、芬兰、荷兰、瑞典、意大利和比利时的研究人员报道在782对男同性恋伴侣中，对每对男同性恋伴侣而言，有一人是HIV阳性的，并且接受抗逆转录病毒药物（ART）治疗，结果就是没有人在不使用避孕套的性行为中将HIV病毒传染给HIV呈阴性的伴侣。相关研究结果于2019年5月2日在线发表在Lancet期刊上，论文标题为“Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV-positive partner taking suppressive antiretroviral therapy (PARTNER): final results of a multicentre, prospective, observational study”。他们在论文中写道，“当HIV病毒载量受到抑制时，在男同性恋中通过不使用避孕套的性行为传播HIV的风险实际上是零。” 

图片来自Lancet, 2019, doi:10.1016/S0140-6736(19)30418-0。

在这项新的研究中报道的PARTNER临床研究分为两个阶段进行：PARTNER1招募HIV血清检查结果不一致（在每对伴侣中，一个伴侣感染上HIV并且接受抗逆转录病毒药物治疗，另一个则没有感染上HIV）的异性恋伴侣和同性恋伴侣；PARTNER1仅招募HIV血清检查结果不一致的男同性恋伴侣。这些研究人员对这些临床试验参与者进行了平均两年的随访，在此期间，这些参与者报道了他们是否发生了不使用避孕套的性行为。尽管在这项临床研究期间，有15名HIV阴性男性确实感染上HIV，但是这些研究人员在报道中证实基因检测结果表明所感染的HIV病毒毒株来自其他性伴侣感染的不同毒株。专家们表示，更广泛的检测和治疗是降低HIV感染病例数量的必要途径。针对这项临床研究在Lancet期刊上发表一篇评论文章的美国北卡罗来纳大学研究员Myron Cohen（未参与这项临床研究）说道，“这些重要的结果有助于激励和挑战着我们。”Cohen说，在获取医学资源之外，还有恐惧、耻辱、同性恋恐惧症和其他社会力量阻止更多人接受治疗。

doi:10.1371/journal.ppat.1007672近日，一项刊登在国际杂志PLOS Pathogens上的研究报告中，来自迈阿密大学的科学家们通过研究发现，中性粒细胞存活率的增加与HIV感染个体机体中肠道微生物组的改变直接相关，此外研究者还发现，益生菌乳酸菌或会降低中性粒细胞的寿命，或有望作为一种有效的治疗策略来降低HIV感染个体机体中的肠道炎症表现。HIV感染会导致机体出现慢性免疫激活，其会增加个体患其它疾病甚至过早死亡的风险，而且还与感染者胃肠道损伤直接相关，中性粒细胞常常会参与到其它胃肠道疾病的组织损伤中，但目前研究人员并不清楚是否中性粒细胞会促进HIV感染个体的胃肠道损伤，这项研究中，研究人员就通过对接受治疗的HIV感染者机体中胃肠道组织中与其它白细胞相关的中性粒细胞进行量化分析或能解决了这一空白。研究者指出，HIV感染者胃肠道组织中的中性粒细胞往往有着较长的寿命，因此，增加中性粒细胞的寿命或会促进其在结直肠组织中的积累，这就表明，中性粒细胞的寿命或许是治疗HIV感染者肠道炎症的一种新型靶点。此外，定植在胃肠道组织中的不同细菌也会改变中性粒细胞的寿命，尤其是，乳酸菌会降低中性粒细胞的存活期及细胞频率，这对于降低HIV核其它慢性炎性疾病中中性粒细胞驱动的炎症表现具有非常重要的治疗意义。