肿瘤细胞如何获得额外的磷酸戊糖满足增殖需求？ 

来源：BioArt

原标题：肿瘤细胞如何获得额外的磷酸戊糖满足增殖需求？ | 赵健元/赵世民团队揭示肿瘤细胞戊糖代谢异常机制

细胞周期是一个时空精密调控的过程，APC复合物（Anaphase-promoting complex ，APC/C）是含有E3连接酶的调控细胞周期的重要复合体。细胞周期进程同时需要协调RNA、DNA和相关蛋白质分子合成途径的进行；其在时间和合成数量上与细胞周期进展相匹配。细胞中的磷酸戊糖（ribose-5-phosphate，R5P）是磷酸戊糖途径（Pentose Phosphate Pathway, PPP）的中间代谢产物，是核苷酸从头合成和补救合成的重要中间产物。因此R5P是细胞周期中DNA增值和RNA合成所必需的，肿瘤细胞的异常增殖需要大量R5P；然而肿瘤细胞如何获得额外的R5P来满足其增殖的需求一直困扰学界。

磷酸戊糖途径和糖酵解途径的相互调控

2019年6月7日，Nature Communications发表复旦大学赵健元/赵世民合作团队完成的研究APC/CCDH1 synchronizes ribose-5-phosphate levels and DNA synthesis to cell cycle progression，该项成果揭示了磷酸戊糖相关代谢在肿瘤细胞中的调控机制，解释了肿瘤细胞中的重要临床现象。

细胞除了表达将R5P消耗的转酮醇酶（transketolase，TKT）外，还表达一个与TKT高度同源但并没有催化活性的TKT相似蛋白TKTL1。在多种肿瘤细胞中TKTL1异常高表达，与差预后相关联。TKTL1过表达可促进肿瘤细胞增殖；而降低其水平可抑制增殖。

赵健元、赵世民团队发现，TKTL1调控R5P的水平。在细胞周期的G1/S期， 细胞周期调控APC/CCDH1泛素化酶系统失活可导致其泛素化底物蛋白TKTL1水平升高，累积的TKTL1蛋白与TKT形成没有正向酶活但具有反向酶活的异源二聚体TKT/TKTL1，抑制R5P移除并激活R5P的反向生成，导致细胞内R5P水平迅速增高，满足S期DNA合成需要。当细胞进入G2/M期时，APC/CCDH1被激活并促进TKTL1的泛素化降解，进而使葡萄糖代谢流由磷酸戊糖途径-核苷酸合成转向糖酵解-三羧酸循环，以满足细胞分裂的能量需要。这项研究成果揭示了APC/C CDH1通过对TKTL1水平的调控，进而控制了R5P水平随细胞周期进展的变化。同时也展示了TKTL1一个全新的生物学功能，使其成为一个可能调控细胞周期的靶点。

APC/CCDH1周期性调控TKTL1的蛋白浓度和R5P的合成

据悉，复旦大学生命科学学院李阳、生物医学研究院姚翠芳为论文共同第一作者。复旦大学生命科学学院研究员赵健元和复旦大学附属妇产科医院教授赵世民为论文共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-10375-x