陈佩文博士等发现巨噬细胞与肿瘤细胞的互惠共生作用揭示新的抗肿瘤靶点

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原标题：Cancer Cell | 陈佩文博士等发现巨噬细胞与肿瘤细胞的互惠共生作用揭示新的抗肿瘤靶点

遗传学家在果蝇身上发现一种十分有趣的现象：当两个特定基因同时失活突变会导致果蝇死亡，而单独一个基因突变却无致命性伤害。1946年，科学家将这种现象定义为“合成致死”（synthetic lethality）效应。在沉寂51年后，1997年癌症生物学家提出将这一理念应用到癌症治疗。“合成致死”是一种针对癌症细胞的治疗理念。基于此原理设计的第一个抗癌药物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂Olaparib于2014年获得FDA批准。

2019年6月10日，MD Anderson癌症中心的Ronald A. DePinho教授（MD安德森癌症中心前院长，陈佩文博士为论文第一作者）团队在Cancer Cell发表文章Symbiotic macrophage-glioma cell interactions reveal synthetic lethality in PTEN null glioma，创造性地将“合成致死”理念扩展到癌症细胞和肿瘤微环境的互惠共生作用体系中，并以此鉴定出新的癌症治疗靶点。

胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme, GBM）是一种最常见的，致死性极高的脑部肿瘤。目前针对这种癌症几乎没有任何有效的治疗手段，确诊患者平均生存期只有12到15个月，其中不到5%能存活5年。遗传学实验证明GBM的发生主要与三类信号通路的改变有关，包括RTK/RAS/PI3K/PTEN，P53/ARF/MDM2和RB/CDKN2A信号通路。但是因为肿瘤细胞的遗传不稳定性和异质性，针对这些信号通路的治疗在临床试验中均以失败告终。肿瘤微环境的遗传背景稳定，且受癌症细胞调控，是一个十分有前景的肿瘤治疗方向。

本文作者首先分析了GBM病人的样本，发现在这些主要遗传改变的信号通路中，PTEN突变或缺失与肿瘤微环境密切相关。进一步研究发现，PTEN突变或缺失可以促进巨噬细胞在GBM中浸润，但是对其他免疫细胞影响不大。

PTEN是一种抑癌基因，其突变或缺失在GBM患者中十分常见，大约发生在三分之一的病人中,但它本身不能作为一个治疗靶点。巨噬细胞是一种常见的免疫细胞，在机体中发挥着十分重要的作用，它们可以吞噬病原体，清除细胞和机体垃圾。但是巨噬细胞并非一成不变，它们可分为M1 和M2型巨噬细胞。在癌症中，M1型巨噬细胞可以促进免疫反应和抑制肿瘤进展，但M2型巨噬细胞却抑制免疫反应和促进肿瘤进展。巨噬细胞是GBM中最主要和重要的组成成分，最高可占整个GBM细胞中的一半。基于这些特点，抑制巨噬细胞浸润或极化有望成为下一轮癌症治疗的热点。

作者通过一系列体内和体外实验以及临床样本验证进一步发现：

1） GBM细胞内CRISPR敲除PTEN可促进趋化因子的表达和分泌，其中最重要的一种是赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）；

2） LOX是一种新的巨噬细胞趋化因子，可极大促进巨噬细胞向GBM浸润；

3） GBM细胞内PTEN的敲除可以激活YAP1信号通路。YAP1是一种转录因子，可以直接调控LOX的基因表达；

4） 癌症细胞分泌的LOX可以通过b1 integrin激活巨噬细胞内PYK2信号通路，从而促进巨噬细胞迁移；

5） 迁移到GBM中的巨噬细胞会分泌SPP1直接促进癌症细胞的存活和新生血管的生成，从而促进肿瘤进展；

6） 在PTEN缺失的GBM小鼠模型和人源肿瘤异种移植模型（PDX）中，抑制LOX的功能和活性可以通过抑制巨噬细胞的浸润，从而显著延长荷瘤小鼠的生存期，但是对PTEN野生型的肿瘤模型无效果；

7） 在GBM病人中，巨噬细胞，LOX, YAP1和b1 integrin的表达量相互成正比，且与病人的生存期成反比。

综上所述，该项研究鉴定了巨噬细胞和肿瘤细胞之间相互依存的关系，并发现LOX是一种潜在的针对PTEN缺失GBM的治疗靶点。

Ronald A. DePinho教授课题组的Peiwen Chen (陈佩文) 博士为该文的第一作者。DePinho教授和Y. Alan Wang博士为该文的共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.003