首次，周晖晖/项鹏/杨世华/冯国平产生可存活的自闭症谱系障碍猕猴模型

来源：iNature

原标题：Nature重磅 | 首次，周晖晖/项鹏/杨世华/冯国平产生可存活的自闭症谱系障碍猕猴模型

SHANK3在兴奋性突触中编码主要的支架蛋白，协调信号分子的募集并起支架作用，促进兴奋性突触的发育和成熟。 SHANK3的突变占自闭症谱系障碍的特发性形式的约1％，并且SHANK3的破坏是Phelan-McDermid综合征中神经发育缺陷的主要原因。患有SHANK3基因突变的患者通常表现出多种共病特征，包括发育迟缓，严重的睡眠障碍，言语缺乏或严重的语言延迟，以及自闭症谱系障碍的特征（如社会障碍和刻板症）。基因编辑的最新进展使得能够创建基因工程的非人灵长类动物模型，其可能比啮齿动物模型更好地接近自闭症谱系障碍的行为和神经表型，并且可以导致更有效的治疗。

2019年6月12日，中国科学院深圳先进技术研究院周晖晖，中山大学项鹏，华南农业大学杨世华及美国麻省理工学院冯国平共同通讯在Nature在线发表题为“Atypical behaviour and connectivity in SHANK3-mutant macaques”的研究论文，该研究使用CRISPR-Cas9技术介导的SHANK3-突变体猕猴模型的创建，同时得到了F1代。体细胞和脑活组织检查的基因分型证实了SHANK3基因的突变和这些猕猴中SHANK3蛋白水平的降低。对来自功能磁共振成像的数据的分析揭示了改变的局部和全局连接模式，其指示环路异常。突变猴表现出睡眠障碍，运动缺陷和重复行为增加，以及社交和学习障碍。该模型首次在非人类灵长类动物重现了自闭症谱系障碍（Phelan-McDermid综合征），对于进一步研究自闭症谱系障碍的分子机制打下了坚实的基础。

SH3和锚蛋白重复结构域3（SHANK3）基因的突变或破坏代表了自闭症谱系障碍的高渗透性，单基因风险因子，并且是Phelan-McDermid综合征的原因。SHANK3在兴奋性突触中编码主要的支架蛋白，协调信号分子的募集并起支架作用，促进兴奋性突触的发育和成熟。 SHANK3的突变占自闭症谱系障碍的特发性形式的约1％，并且SHANK3的破坏是Phelan-McDermid综合征中神经发育缺陷的主要原因。患有SHANK3基因突变的患者通常表现出多种共病特征，包括发育迟缓，严重的睡眠障碍，言语缺乏或严重的语言延迟，以及自闭症谱系障碍的特征（如社会障碍和刻板症）。

具有SHANK3突变的猕猴

以前对苍蝇，鱼类和啮齿动物的研究揭示了由于SHANK3丢失导致的突触功能受损和几种行为异常。例如，Shank3突变小鼠的常见异常包括自我损伤，重复梳理，与同种的相互作用减少，运动困难和焦虑水平增加。然而，越来越明显的是Shank3-突变啮齿动物模型对人类患者的有效性是有限的，部分原因是小鼠中的异常行为表型几乎完全在纯合突变体中发现，并且在杂合突变体中几乎检测不到 。此外，人类之间的社会互动涉及综合认知和理解，它们在灵长类动物中比在啮齿动物中更紧密相关。因此迫切需要开发自闭症谱系障碍的灵长类动物模型，以促进神经生物学研究和治疗的发展。

SHANK3-突变体猕猴的睡眠障碍以及行为异常

食蟹猴（M. fascicularis）具有高水平的认知能力和复杂的社会行为，并且在脑结构和功能方面比啮齿动物更接近人类。人们对使用猕猴作为研究脑部疾病的非人类灵长类模型非常感兴趣。 CRISPR-Cas9介导的基因编辑技术的最新进展已导致靶向基因破坏的方法越来越有效和可靠，这非常适合于创建自闭症谱系障碍的非人灵长类动物模型。先前尝试创建转基因SHANK3猕猴模型已经受到突变基因的早期死亡的阻碍。

SHANK3-突变体猕猴的整体和局部连接失调

该研究使用CRISPR-Cas9技术介导的SHANK3-突变体猕猴模型的创建，同时得到了F1代。体细胞和脑活组织检查的基因分型证实了SHANK3基因的突变和这些猕猴中SHANK3蛋白水平的降低。对来自功能磁共振成像的数据的分析揭示了改变的局部和全局连接模式，其指示环路异常。突变猴表现出睡眠障碍，运动缺陷和重复行为增加，以及社交和学习障碍。该模型首次在非人类灵长类动物重现了自闭症谱系障碍（Phelan-McDermid综合征），对于进一步研究自闭症谱系障碍的分子机制打下了坚实的基础。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1278-0