刘恭平、王建枝教授团队揭示Tau蛋白纤丝干扰自噬新机制

来源：BioArt

阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD) 是老年人中最常见的神经系统退行性疾病，目前缺乏有效的诊断与治疗手段。AD典型的脑病理学特征之一是MAPT/Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结。过去的研究表明自噬障碍可导致细胞内MAPT蛋白聚集，但MAPT异常聚集对自噬的作用，目前尚未见报道。

2019年6月28日， Autophagy在线刊发了华中科技大学同济医学院基础医学院病理生理学系刘恭平、王建枝教授团队研究成果： MAPT/Tau accumulation represses autophagy flux by disrupting IST1-regulated ESCRT-III complex formation: a vicious cycle in Alzheimer neurodegeneration 。他们的研究结果表明: MAPT/Tau聚集通过扰乱IST1调节的ESCRT-III复合物的形成而抑制自噬，而自噬障碍又加重MAPT蛋白聚集的恶性循环机制。

王建枝、刘恭平教授团队在传代细胞系HEK293细胞瞬时或稳定过表达人全长MAPT蛋白，发现细胞内MAPT蛋白聚集可诱导自噬体-溶酶体融合障碍——表现为自噬体聚集，并伴有自噬标志物LC3-II和SQSTM1/P62蛋白水平升高；采用基因芯片筛查发现，正向调节内涵体分选复合物ESCRT形成的基因IST1（与ESCRT-III相关的IST1因子）mRNA水平降低，并在AD样细胞模型、hsMAPT转基因鼠动物模型及AD病人脑组织和脑片中证实了IST1蛋白水平的下降。为了进一步验证IST1在MAPT蛋白聚集导致的自噬障碍中的关键作用，研究者首先在野生型HEK293细胞和C57小鼠海马区域下调IST1的表达，发现下调IST1可诱导自噬体的聚集和自噬标志物LC3-II和SQSTM1/P62蛋白水平升高；而在稳转MAPT的HEK293细胞和hsMAPT转基因鼠上调IST1，发现上调IST1可促进自噬体和溶酶体的融合从而逆转自噬障碍。

至此，研究者证实了上调IST1可逆转MAPT聚集诱导的自噬障碍后，接下来继续研究上调IST1可否逆转MAPT聚集所导致的行为学障碍。研究发现：上调IST1可通过改善突触可塑性和促进不可溶性MAPT蛋白降解而改善转基因鼠行为学异常；而下调IST1的表达，可诱导突触损伤和动物学习记忆能力障碍，并增加不可溶性MAPT蛋白的磷酸化水平。为了探讨IST1蛋白水平降低导致自噬障碍的机制，研究者发现IST1蛋白水平降低可导致其与CHMP2B和CHMP4B/SNF-2的相互结合减少，从而妨碍ESCRT-III复合物的形成，导致自噬障碍。最后从表观遗传学角度探讨了MAPT聚集抑制IST1表达的机制，发现MAPT蛋白聚集通过上调ANP32A所介导的组蛋白去乙酰化而抑制IST1的表达。

总之，该研究揭示了AD样的MAPT蛋白聚集通过CEBPB-ANP32A-INHAT通路抑制IST1的表达，从而妨碍ESCRT-III复合物的形成，抑制自噬体和溶酶体的融合，导致自噬障碍；而自噬障碍则进一步加重MAPT蛋白聚集。这样在MAPT蛋白聚集和自噬障碍之间就形成一个恶性循环，最终使突触可塑性下降，学习记忆能力损伤。这一研究结果揭示了AD新的发病机制，提示IST1可作为AD药物研发的新分子靶标。

据悉，该研究由博士研究生冯琼、雒彧等共同完成。冯琼 (刘恭平教授2014级博士生) 、雒彧（王建枝教授2010级博士生）、张翔南（浙江大学药学院教授）为该文的共同第一作者，刘恭平教授、王建枝教授为共同通讯作者。

该研究是刘恭平、王建枝教授课题组继2019年6月发表的 Tau accumulation triggers STAT1-dependent memory deficits by suppressing NMDA receptor expression （详见早前BioArt的报道：EMBO Rep | 刘恭平、王建枝教授团队发现Tau蛋白聚集神经损伤的机制）一文后，揭示MAPT聚集导致神经退行性变性机制的又一相关重要工作。

文章在线链接：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2019.1633862