干细胞“选专业”或依靠一系列二元选择

干细胞“选专业”或依靠一系列二元选择 时间: 2019年07月08日 | 作者: Admin | 来源: Harvard Medical School 一项研究揭示了小鼠神经嵴细胞分化的机制，为研究多种类型的细胞分化乃至癌症的发生提供了新的线索。

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来源 Harvard Medical School

翻译 页一

审校 刘悦晨

编辑 戚译引

人体由数百种细胞组成，其中有在视网膜中感光的视锥细胞，有在心脏中泵送血液的心肌细胞，还有在肾脏中过滤代谢废物的肾单位，等等。它们已经经过特化，极其精确地执行着各自的工作。

然而，这种复杂性掩盖了一个事实：这数万亿个高度特化的细胞，都源于同一个原胞。

这些原始的、未分化的细胞如何选择它们的最终命运呢？几个世纪以来，这个问题一直令生物学家们感到困扰。

如今，来自哈佛医学院（Harvard Medical School）、卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）和维也纳医科大学（Medical University of Vienna）等研究机构的科学家们发现了细胞命运决定的新线索，揭示了在细胞分化背后分子水平上的逻辑。

这项研究成果发表在 6 月 7 日的《科学》（Science）杂志上。该论文对小鼠的神经嵴组织进行了研究，结果表明，细胞在走向成熟的过程中面临着许多相互竞争的选择，并通过一系列的二元选择走向最终命运。

哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所（Blavatnik Institute）生物医学信息学副教授、本研究的共同资深研究员彼得·哈尔琴科（Peter Kharchenko）说：“原胞可以分化成为任何细胞，但这个选择是如何实现的呢？我们的研究试图定义细胞选择背后的分子逻辑。我们相信这些结果有助于我们理解细胞如何让它们自己向特定的命运发展，以及细胞分化过程中可能出现的问题。”

研究表明，神经嵴细胞的选择共有三个阶段：

第一阶段，竞争性遗传程序被激活，互相争夺原胞的注意力；

第二阶段，原胞逐渐偏向其中一个遗传程序；

第三阶段，细胞作出最终选择。

研究人员提醒说，到目前为止，他们的发现只适用于神经嵴细胞，但同样的研究方法也可以用来探索其它组织中的细胞分化。他们补充，目前还不清楚其它组织、器官和有机体是否遵循类似的细胞分化机制。

研究人员说，这项研究结果不仅揭示了生物学研究中的一个基本问题，还有助于阐明为什么有的干细胞在分化过程中会“选错方向”，最终演变成恶性肿瘤细胞。此外，这一发现还有助于开发生产医用人造神经组织的新技术。

该论文的共同资深作者、卡罗林斯卡学院和维也纳医科大学的高级研究员伊戈尔·阿达米科（Igor Adameyko）说：“我们希望这项研究能为研究神经嵴细胞的多样性提供一个新窗口，帮助我们理解细胞分化成为颅面部、心脏和感官组织的正常发展路径，并且解释细胞发育的过程中导致分化异常的一些病理‘弯路’。这些发现不仅对理解有关细胞分化的基本生物学原理至关重要，并且能为以后的治疗策略提供有用的信息。”

未选择的路

研究人员追踪了小鼠神经嵴组织中原胞的成长轨迹。神经嵴组织是由外胚层产生的细胞群，外胚层是胚胎在发育过程中形成的重要的原代生殖细胞层之一。原胞产生各种类型的细胞，包括大脑、脊髓和身体其它部位的不同神经细胞、成色素细胞，以及构成颅面部的骨骼、软骨和平滑肌细胞。

为了追踪这些原胞分化成不同特化细胞的抉择过程，研究人员使用了单细胞测序技术，该技术允许我们观察单个细胞的遗传变化，每次仅观察一个细胞。研究人员以决策树的形式绘制出细胞的轨迹，轨迹上有一系列的分支。为了确定细胞的抉择顺序，以及细胞如何遵从既定的命运，科学家们跟踪了单个细胞的 RNA 变化速率。RNA 的变化通过基因表达和蛋白质产生速率的变化来衡量，RNA 变化发生在细胞开始执行基因的指令并进行自我转变时，而当遗传程序被激活或沉默时，RNA 的产生速率也会随之改变。

细胞中存在调节各种细胞功能的遗传程序，即一些相互竞争的基因群。令研究人员非常惊讶的是，分析表明这些相互竞争的基因群同时推动细胞朝着不同的方向进行发育。当细胞选定一条路径后，一个遗传程序变强，而另一个遗传程序变弱，从而允许细胞朝着自己选定的路径发育。

分析表明，细胞会面临一系列的二元选择，每一个后续的选择都会进一步缩小细胞特化的选择范围。例如，神经嵴细胞“旅程”的第一个分歧，就是必须选择是成为感觉神经细胞还是另一种类型的细胞；在下一个岔路口，神经细胞必须在成为胶质细胞（一种支持和保护神经元的细胞）和神经元细胞之间做出选择。由此类推，完成一系列选择后，细胞达到最后的状态。

科学家们想要回答的下一个问题是，细胞是如何走向特定的命运的。

“细胞是慢慢地开始启动推动它走上正确道路的分子机制，还是另有发展机制呢？”哈尔琴科说。

研究结果表明，不是单个基因独立影响细胞的选择，而是与不同命运相关的整个基因群同时被激活，并且争夺细胞的注意力。细胞越接近决策的岔路口，这两种基因程序的共同激活程度就越高，每个基因程序在不同的方向召唤细胞，例如，让细胞在成为颌骨细胞和神经细胞之间做出选择。

观察结果表明，细胞只有在两个程序都被部分激活后才会做出选择，这样它就能在决策之前为两个备选方案都做好准备。一旦细胞做出选择，不相关的基因程序就会被沉默。

哈尔琴科说：“这一发现相当令人吃惊。我们原以为会看到一些更简单的机制，例如细胞表现出对一种选择的早期偏好。相反，我们观察到细胞为两种选择都做了准备，考虑了两种选择，然后才做出决定。”

阿达米科说，这些发现表明，“一个复杂的、长期的信号冲突经历让细胞逐渐为一系列可能的结果做好准备，这一过程的终点是细胞将这些选择提炼为单一的可实现的选项。”

研究人员提醒道，他们的发现揭示的是发生在细胞内部的决策事件以及针对决策的执行方式，而不是真正导向最终选择的因素。这些因素很可能是来自细胞周围环境的外部信号，而不是来自细胞内部的信号。然而，当相关的外部信号到达时，细胞必须做好响应的准备。

哈尔琴科说：“我们看到的是细胞如何为选择做准备，并准备好对一个或另一个信号的召唤做出反应。某些因素把细胞推向某个选择方向，但我们仍然不知道起催化作用的是什么。”

走上歧路的细胞

这些观察结果可以帮助科学家了解细胞如何成熟并履行它们的职责，但同样重要的是，它也可以帮助科学家了解细胞可能会以怎样的方式偏离正确的轨道，开始失控的分裂，这是癌症的主要特征。例如，这些发现可以阐明肿瘤细胞群的多样性，揭示成神经细胞瘤等儿童癌症的抗药性背后的分子机制。成神经细胞瘤是由未成熟的神经细胞产生的肿瘤。

多种类型的癌症都起源于神经嵴细胞系，包括周围神经系统肿瘤，以及某些内分泌肿瘤和黑素瘤。研究人员说，尽管细胞特化是一个受到严格控制的过程，但分化错误仍然有可能发生，并导致恶性肿瘤。

哈尔琴科说：“有迹象表明，神经嵴肿瘤是由于细胞无法走出分化道路上的岔路口、一直卡在那里而产生的。在未来的研究中，我们想找出细胞何时脱离它的目标路径，并开始过度增殖。”

研究人员说，对人类神经嵴组织进行类似的分析，详细了解发生在这些关键时刻的精确的分子事件，以及细胞是否能够解决这些问题，将是理解伴随正常和异常分化发生的遗传程序变化的重要一环。