Cancer Cell：5000种药物测试，旧药改造助力白血病治疗

来源：生物探索

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.06.003

急性髓（细胞）性白血病(AML)是一种起源于血液干细胞的癌症，常见于成人，是最致命的白血病。即使在接受化疗和骨髓移植后，具有某些遗传特征的个体的预期寿命也不到三年。

蒙特利尔大学免疫与癌症研究所(IRIC)干细胞分子遗传学研究中心的首席研究员Guy Sauvageau博士牵头，对AML展开研究，企图寻找更有效的治疗方式。

Guy Sauvageau 图片来源：GénomeQuébec

在发现新的治疗方法之前，Sauvageau博士和他的团队首先面临着一项艰巨的任务：识别与AML的相关基因。他们与魁北克白血病细胞库的研究人员合作，对近700名AML患者的基因组进行测序。随后，他们通过体外培养细胞的方式测试了大约5000种药物对这些患者的各种类型的AML的作用效果。

Sauvageau解释说：“了解AML和淋巴细胞性白血病都是大约20种不同基因‘疾病’的组合，这一点很重要。我们所说的‘白血病’实际上是由这些‘疾病’引起的一组综合症状。因此，我们必须对这5000种药物进行AML几种亚型的测试，以便将每种药物的效果与特定基因联系起来。”

测试的药物并非专门用于治疗白血病，而是一系列用于治疗其它人类疾病的代表性药物。研究人员同时对携带AML相关基因的小鼠细胞和人类细胞进行了测试。通过基因测序揭示每种药物对不同AML亚型的起效情况，从而为更有效的药物组合提供更深入的见解。

根据测试结果，Sauvageau博士和他的团队确定了几种分子的联合作用可以对不同的AML亚型产生互补作用，从而获得更有效的治疗方案。

其中一款药物——Mubritinib（木利替尼），调节细胞代谢的蛋白激酶抑制剂，最初为治疗乳腺癌而开发的，表现出特别的前景。Sauvageau解释说：“我们观察到，Mubritinib对某些AML亚型有治疗作用，而这些亚型的有效治疗方法很少。”

随后IRIC对Mubritinib进行了改造并申请专利。目前，一家大型制药公司与IRIC签署了一项协议取得开发权限，并组织了一个专项研究小组，旨在加速AML的临床试验。

在研究Mubritinib作用模式背后的电化学过程时，Sauvageau博士的团队偶然有了另一个意外发现。他们观察到Mubritinib通过阻止肿瘤细胞的氧化磷酸化（OXPHOS），即氧合作用，导致AML亚型中癌细胞的死亡。

Sauvageau博士解释说：“我们一直认为，不论什么类型的癌症，肿瘤细胞不存在OXPHOS作用，而是在缺氧的情况下也能产生大部分能量。然而，我们的研究表明，OXPHOS存在于某些癌细胞中，这些细胞利用这个过程产生能量并增殖。如果OXPHOS被阻断，它们就会死亡。

这一发现再一次向 “瓦尔堡效应”(Warburg effect)提出挑战。瓦尔堡效应被认为是肿瘤学的一个基本原理，以其发现者和诺贝尔医学奖得主Otto Warburg命名的瓦尔堡效应，假定癌细胞在不使用氧气的情况下通过分解葡萄糖(糖酵解)来产生能量，这是癌症的一个关键特征。

Sauvageau对未来非常乐观。他相信基于这项研究的新药将在未来两到三年内进入市场。

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参考资料：

[1] Major breakthrough in the treatment of leukemia

[2] Mubritinib Targets the Electron Transport Chain Complex I and Reveals the Landscape of OXPHOS Dependency in Acute Myeloid Leukemia