独家原创|纳米技术在生物医药中的应用及展望

来源：药学进展

专家介绍：毛宗万

中山大学化学学院教授、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者。从事生物无机化学、金属化学生物学、生物医学材料研究，研究工作已在NatCommun、JAmChemSoc、AngewChem、ChemSocRev等杂志上发表论文180余篇，获授权发明专利7项，出版专著教材4部，于2012年获国家自然科学奖二等奖（第1完成人）。作为项目负责人承担教育部创新团队、国家基金重点项目、973课题等，目前担任中国化学会理事及化学生物学专业委员会副主任和无机化学专业委员会副主任、广东省化学会理事长、英国皇家化学会会士、JInorgBichem和《药学进展》等杂志编委。

正文

纳米技术在生物医药中的应用及展望

近年来，随着纳米材料和纳米技术的发展以及人类对于生命系统和生命过程的认知不断深入，纳米技术与生物医药领域的融合交叉研究受到了广泛关注。纳米生物医药技术涉及化学、材料学、物理学、生物学、药学和医学等多学科交叉协作，对于疾病的预防、诊断和治疗等生物医学的发展起到重大推动作用，展现出其广阔的应用前景。

1纳米材料在生物医药领域的应用研究现状

纳米材料由于尺度结构上的特殊性，使其具有一些独特的效应，包括尺寸效应、表界面效应、光电磁热效应等，因而表现出许多优异的性能和全新的功能。纳米材料在生物医药领域等诸多方面显示出卓越的应用价值，其中部分产品已进入临床应用，还有大量产品已处于临床试验阶段。

随着生活水平的提高，人们对于疾病预防的需求日益增强。基于石墨烯、量子点等纳米颗粒制备的微型智能化医疗检测器械与可穿戴设备已被广泛研究，借助纳米技术研发有效而价廉的保健设备可在未来解决目前可穿戴医疗与保健设备灵敏度不足、尺寸过大等瓶颈问题。此外，在基于疫苗研发的疾病预防中，纳米技术也具有广阔的应用前景。纳米脂质体疫苗如乙肝疫苗、肿瘤疫苗、人类免疫缺陷病毒（HIV）疫苗等能更好地被淋巴细胞摄取与呈递，在临床前研究中已显示出良好效果，具有很好的市场转化前景。基于纳米技术的疾病诊断与保健，可以做到早期诊断，实现早发现早治疗，极大地降低疾病预防的成本，更好地保障人类身体健康。

从过敏症到病菌感染，再到阿尔茨海默病和肿瘤检测，纳米技术正在帮助医疗人员减少疾病检测的时间和成本，从而挽救更多的生命。纳米载体的高效率和高容量，可用于快速的疾病检测靶标确证，甚至基于纳米技术在突变或个体化差异的DNA或RNA等方面的检测与诊治加快了疾病诊断的科学进程。基于超顺磁性的金属纳米颗粒，只需约3h即可从患者血样中诊断出90%的致命病原体，实现败血症和念珠菌感染等疾病的快速诊断，大幅降低感染性疾病检测的费用与时间。纳米金刚石等革命性纳米检测技术平台已突破当前医疗诊断光学成像方法的局限，可以准确检测到癌症筛查无法检测出的导致微小转移灶的循环肿瘤细胞。生物纳米传感器技术目前已被用于过敏源的检测，有效弥补了皮肤点刺试验等常规过敏原检测方法检测速度慢、患者依从性差等缺点。毫无疑问，基于纳米技术的疾病诊断已极大加速疾病诊断的发展进程。传统的荧光探针如有机染料、量子点等有许多固有的缺点，例如容易发生光漂白、发射带过宽、量子点易闪烁且对生物体有毒性等，难以应用于生物诊疗领域中。上转换纳米颗粒（UCNPs）正好规避了这些缺点，同时还具有许多优异的化学和光学性质，如较高的光稳定性、发光可调、细胞毒性低等，因此能够广泛应用于生物诊疗领域。本期专题中由武汉大学化学与分子科学学院袁荃教授撰写的《基于上转换纳米颗粒的生物诊疗应用》一文系统地介绍了UCNPs在生物诊疗应用方面的最新研究进展，并概述了UCNPs在生物诊断、药物递送、光治疗等领域的应用，旨在为未来UCNPs在生物诊疗方面的研究与应用提供参考。

纳米材料作为新型影像学探针为疾病的早期筛查、病情诊断和治疗管理提供了超灵敏、高分辨率、高精准度的诊断工具。根据不同纳米材料独特的理化性质，纳米探针能够对病灶部位进行不同模式的成像，如光学成像、磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描成像（CT）等。在诸多纳米探针中，氧化铁纳米探针由于其良好的生物安全性受到了深入的研究和开发，进行疾病的MRI诊断。目前已有多种不同类型的氧化铁纳米探针被批准进入临床应用，比如铁羧葡胺（Resovist）、菲立磁（Feridex）、葡聚糖氧化铁（Combidex）等。

将传统的小分子药物进行纳米化形成纳米药物制剂是现代药物创新研究的新兴学科方向。纳米药物在提高药物的成药性方面发挥着独特优势：1）改进药物的制剂学性质，如增加药物的溶解度、提高药物的稳定性等；2）改变药物的体内药动学参数，如延长药物的体内半衰期，提高药物的靶向性；3）提高药物治疗指数，增加疗效，减少不良反应。利用纳米技术制备的药物输送设备，如储药囊、微型压力泵等可以将药物输送到小分子药物不能到达的部位，从而有效降低用药成本与潜在的药物不良反应。基于纳米粒的药物递送策略，如脂质体、无机纳米材料、DNA自组装纳米颗粒、生物仿生纳米等，使得药物在体内的递送更加智能与便利。目前已有多种纳米药物进入临床应用，代表性的有：白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）、长循环阿霉素脂质体（Doxil）、长春新碱脂质体（Marqibo）、伊立替康脂质体（Onivyde）、siRNA脂质体（Onpattro）等。冰片是中国传统中药活性成分，被广泛应用于生物医药工业。本期专题中由暨南大学化学与材料学院陈填烽教授撰写的《冰片及其纳米化制剂的生物医药应用进展》一文综述了冰片的化学性质、生物学效应及纳米剂型改造。该文系统论述了冰片在抗炎、镇痛、神经元保护、促透作用和化疗增敏方面的应用；阐述了利用纳米生物技术对冰片进行剂型改造的研究现状，为探讨冰片的生物医药应用与开发提供科学参考依据。同时，这也是很多其他有机小分子药物存在的共性问题。该文以冰片为例，论述了纳米药物制剂的制备方法和策略以及应用中的关键科学问题，为其他药物的纳米化改造提供了有价值的参考。

越来越多的研究证明病灶微环境在疾病的发生、发展和治疗过程中扮演着至关重要的作用，因此在疾病治疗中针对病灶微环境进行合理调控能够显著提高治疗的效果。研究表明，实体瘤中普遍存在着缺氧的现象，导致严重的化疗放疗耐受和光动力治疗低效。本期专题中由江苏大学化学化工学院陈秋云教授撰写的《调控肿瘤缺氧诱导因子的锰模拟酶及其纳米RNA复合物研究进展》一文全面总结了肿瘤微环境中缺氧诱导因子相关的调控机制以及利用锰模拟酶及其纳米复合物进行缺氧微环境调控的研究。利用纳米材料干预肿瘤缺氧的微环境成为肿瘤诊断与治疗药物开发的新途径。从纳米技术调控疾病微环境的角度出发，还能开展很多其他方面的研究，比如肿瘤的浸润迁移和肿瘤微环境中基质金属蛋白酶高表达相关，肠道微环境变化是很多肝脏疾病的病因，心肌微环境（如缺血、缺氧、pH变化等）与很多心血管疾病息息相关。

基于纳米材料自身独特的光电磁热性质利用，纳米材料直接进行疾病的治疗成为一类新兴的治疗手段，比如光热治疗、光动力治疗、声动力治疗、磁热治疗等。光动力疗法是一种以活性氧氧化损伤为基础的肿瘤治疗方法。近年来，随着纳米技术的发展，纳米光敏药物不断涌现。然而，光敏剂激发光源组织穿透深度不足及肿瘤部位乏氧微环境等问题严重制约临床光动力疗法肿瘤治疗效果。本期专题中由南京师范大学化学与材料科学学院周林副教授撰写《纳米材料在光动力疗法肿瘤治疗中的应用进展》一文，从光源、光敏剂及氧气3个光动力疗法要素的角度，系统地论述了利用纳米技术克服光动力疗法临床应用瓶颈的思路方案、现存问题及发展方向，使读者全面了解纳米光敏药物研究的进展，为新型纳米光敏药物的设计合成提供有价值的借鉴。

在新的纳米技术推动下，与新的理论知识如人工智能、3D打印、生物医学、大数据分析、生物信息学等进一步结合与应用，纳米技术将推进临床疾病诊断、预防和治疗向微观、微型、微量、实时、无创、动态、快速和智能化的精准医疗方向发展。

2纳米技术开展的重点药学研究

近年来，纳米技术取得了长足的发展，在众多疾病治疗领域展现出极佳的优越性与良好的治疗效果。不同类型的纳米粒可构建药物靶向递送载体，进一步根据特定疾病选择最佳药物载体类型并优化纳米特性，例如大小、形状、电荷、材料与表面功能化等，解决血液或口服系统给药导致的药物治疗效果差以及药物脱靶问题，使得疾病治疗效率得到极大提升。纳米技术在肿瘤领域内研究十分广泛，通过纳米技术调控免疫系统以治疗癌症同样已取得很多进展。癌症疫苗、靶向肿瘤细胞和肿瘤微环境的纳米技术的结果同样令人鼓舞。

心血管疾病如血栓、心血管损伤、动脉粥样硬化等一直是威胁人类身体健康与生命的首要因素。纳米技术现已成为治疗心血管疾病的又一有效选择。纳米药物可以显著克服小分子抗心血管药物血液循环时间短、药效差的问题。通过进一步利用血栓靶向、炎症靶向等纳米技术实现纳米粒在心血管疾病病灶部位的选择性蓄积，从而更有效地溶解血栓、修复受损血管，弥补小分子药物治疗心血管疾病的固有缺陷。

神经系统疾病目前也在纳米技术的推动下得到了长足的进步与发展。通过纳米技术有效调控血管屏障很好地解决了某些药物无法到达脑部病灶的问题，从而显著缓解或治愈阿尔茨海默病、癫痫、精神分裂、抑郁症以及躁狂症等神经系统疾病。此外，纳米水凝胶等技术也有效改善了目前极难治疗的脊柱神经损伤疾病。

近期，人工血液成为纳米技术一个新的研究重点。基于全氟化碳、血红蛋白等的人工仿生纳米红细胞具有高载氧的特性，弥补了红细胞供应不足、保质期短、无法到达狭窄血管病变区的问题。仿生纳米红细胞可用于战场急救、血液替代、肿瘤放化疗增敏、器官保存以及急性肺损伤等疾病，有效缓解目前全国普遍性的“血荒”状态。

当前，“纳米中药”成为中药现代化与标准化的新研究方向。纳米技术对物质超微化所表现出来的表面尺寸效应，有效解决了中药活性分子提取效率低的问题，明显缩短中药炮制的时间，可更好地保持中药有效成分的活性，增加中药在体内递送的效率与治疗的效果。“纳米中药”必将进一步加快中药标准化进程，更好地散发国粹中药的光芒。

基于纳米技术的疾病诊断、治疗等产品在临床进行着广泛的研究。纳米技术可广泛应用于肿瘤、心血管、神经系统疾病等各种疾病，具有光明的应用前景，必将在未来弥补小分子药物在疾病治疗中的缺陷，从而为改善人类的身体健康，提高人类的生命质量做出新的贡献。

3纳米材料在生物医药应用中面临的重难点问题

随着纳米技术的蓬勃发展，纳米材料的安全性问题也引起了广泛关注，各国政府先后启动了对纳米生物效应的专项研究。纳米材料生物效应和安全性的研究既是其在生物医药应用中必不可少的部分，也为纳米生物医药应用提出了巨大的挑战。当物质细分到纳米尺度时，会出现一些特殊的理化性质和生物学效应，例如尺寸效应、表面效应以及生物代谢问题等。即使化学组成相同，纳米物质的生物效应也可能不同于微米尺寸以上的常规物质。纳米毒理学基础研究作为保护人类健康免受纳米材料潜在危害的第一道防线,依然存在很多问题亟待解决。

目前纳米材料已广泛应用于生物检测和疾病体外诊断，半导体量子点、金纳米颗粒、UCNPs和碳纳米材料是常见的用于体外诊断的纳米材料，而这些纳米材料仍然存在一定的安全性问题，比如重金属离子毒性、尺寸和表面性质依赖的细胞毒性等。然而，直接应用于人体的活体诊断纳米探针和纳米药物其安全性需要更高的要求。除了具有核心功能的纳米材料自身的安全性评价之外，用于纳米材料表面改性的材料的安全性同样重要，而目前批准用于制备注射用纳米药物制剂的药用辅料很少，仅有磷脂及其衍生物和人血清白蛋白等。纳米药物特殊的纳米尺度效应不仅具有治疗优势，但同时也存在着与机体组织、细胞之间相互作用所带来的安全隐患。由于纳米药物制剂改变了原有药物的体内分布行为，可能会引起新的不良反应。这些都需要进行全面、深入的纳米药物制剂的毒理学研究。

4展望

随着纳米技术研究的不断深入，特别是新理论的形成，将为基于纳米技术的疾病诊断和治疗开辟新的方向。在原有纳米增溶、靶向调控或触控释放等现有理论基础上，利用人工智能、3D打印、生物医学、大数据分析和生物信息学等领域的前沿科学理论与纳米技术进行融合将成为纳米技术进一步蓬勃发展的契机，为医疗健康行业带来一场全新革命。在新的理论指导下，纳米技术将焕发出更大的活力，全面提高各种疾病的临床治疗效果，进一步改善人类疾病诊断、预防与治疗的科学进程。