从癌症到大脑，表观遗传基因控制暗流无处不在

来源：生物通

在生物学史上，一项令人惊讶的发现是关于基因上的化学标签可在不改变DNA序列的情况下影响其表达，现已写入教科书，并被命名为“表观遗传学”。

酶(粉色)在信使RNA(蓝色)上放置一个化学标记(金色)

信使RNA（mRNA）这种分子将遗传信息从DNA传送到细胞的蛋白质制造工厂。在上个月的一次会议上，研究人员讨论了RNA表观遗传学对基因表达和疾病也是至关重要的证据，他们描述了一种与白血病有关的新化学修饰。

研究发现表观遗传标记像栅栏上的圣诞灯一样装饰着mRNA。马里兰州国家癌症研究所（NCI）的RNA生物学家Pedro Batista在会议上说，细胞使用这些标记“来确定蛋白质应该何时何地以及以多少量[相关的]生产。

此外，纽约市Sloan Kettering癌症纪念中心的Michael Kharas说，mRNA修饰“可以影响细胞的生存能力，无论细胞分裂、癌症、神经系统疾病。”它们为药物开发人员提供了有希望的线索。而且，他补充道，“还有很多（更多）人们未注意到的疾病与这些东西有关。”

20世纪70年代曾报道过mRNAs修饰，但到2008年，它们基本上被遗忘了。然后，芝加哥大学的Chuan He，康奈尔大学的Samie Jaffrey，以色列特拉维夫大学的Gideon Rechavi重新审视了一下。他们的研究小组专注于一种叫做m6A的mRNA修饰：甲基基团附着在RNA分子的腺嘌呤碱基上。研究小组表明，一种酶可以去除这种mRNA修饰，这表明m6A具有重要的生物学作用，Jaffrey和Rechavi的研究小组开发出的绘图工具显示它的分布很广。在这项研究之前，研究人员虽然知道有mRNA表观遗传标记存在，但“他们不知道如何寻找它们，”NCI研究人员Shalini Oberdoerffer说。

在至少6个基因修饰中，m6A是研究得最好的。当被称为读写器的蛋白质附着在其上时，它们会指示标记的mRNA的命运，mRNA命运可能会引发巨大的影响。

例如，m6A促进胚胎干细胞正确分化为不同细胞类型所需的基因表达。但在血液干细胞中，m6A却限制了分化。在白血病中m6A通过使细胞保持干状状态来维持疾病。2017年，包括Kharas在内的三个独立研究小组证明，去除将m6A放置在mRNA上的酶可以杀死急性髓性白血病肿瘤细胞。目前，至少有三家生物技术公司正在开发实验性药物来阻断这种酶。

在会议上，英国剑桥大学的Tony Kouzarides报道了一种新mRNA修饰和一种导致白血病的相关酶。他说：“我怀疑还有更多的（mRNA修饰和酶）”与白血病有联系。

m6A在大脑中也很重要。通过读写器，它控制了小鼠在发育过程中新神经元形成的精确时间，并使轴突在神经损伤后再生。修饰还能增强记忆。当Kouzarides研究小组在小鼠身上敲除m6A读写器基因时，原本正常的动物出现记忆缺陷。注射携带正常读写器基因的病毒可以逆转这种效果。去年他们在《Nature》杂志报道说，当研究人员用化学方法刺激神经元模仿新记忆增加时，他们发现依赖m6A的蛋白质合成突然爆发。

几年前，Oberdoerffer有一种预感，认为细胞可能在mRNA上使用另一个简单的化学单位，乙酰基。她的研究小组去年在《Cell》杂志报告了许多mRNA胞嘧啶碱基被乙酰化。这种变化通过稳定分子来促进翻译，也可能通过帮助mRNAs与正确的转移RNAs（tRNAs）匹配来促进翻译。tRNAs是一种小RNA分子，可以读取mRNA并向生长中的蛋白质链添加氨基酸。当mRNA和tRNA互补时，它们结合，触发氨基酸添加。但这个系统并不精确，mRNA序列可能比tRNAs多，所以tRNAs必然以某种方式找到（和绑定）一些不匹配的mRNAs。

Oberdoerffer的研究小组发现了一个神秘的线索：不管是否匹配，一个乙酰化的mRNA碱基通常位于一个tRNA必须识别的位置。研究人员发现，RNA修饰的存在极大地促进了基因翻译。Oberdoerffer认为这种修饰对于正确的mRNa-tRNA识别是不必要的，但它可能会加强结合。她说：“我认为我们应该了解，我们所掌握的遗传密码并不是一个静态的实体。”

与其他新兴的研究领域一样，RNA表观遗传学（也称为表观转录组学）也有怀疑论者。2016年，有一个研究小组在《Nature》杂志上报道，他们在一个跨7000多个位点的细胞mRNAs补集上发现了一种新修饰，m1A。但一年后，在同一份期刊上，另一个研究小组声称，m1A位点最多存在15个。Jaffrey说：“正因为如此，分子生物学界的每个人都有点怀疑这些（mRNA）修饰的有效性。”

其他关于关键酶和读写器蛋白功能的争论也很激烈。但表观转录组学发展很快。他说：“我们只是需要……更多关于这些事情的知识。我们需要保持思想开放。这个领域还很年轻。”

参考文献：

Hidden layer of gene control influences everything from cancer to memory