Phys. Chem. Chem. Phys：卤键本质与特征的计算化学研究

来源：X一MOL资讯

卤键是一种被广泛应用于药物设计和材料科学等多个领域的非共价相互作用。分子内共价结合的卤原子由于其电荷分布的各向异性，其顶端往往会形成一个带正电荷的亲电性区域（σ-hole），这一区域可与亲核基团相互吸引。2013年，IUPAC将“含卤分子实体中卤原子的亲电区域与同一或另一分子实体中亲核区域的净吸引作用”定义为卤键。据此，一般将含卤分子实体称为卤键供体，而将相应的亲核分子实体称为卤键受体。

中科院上海药物研究所朱维良研究团队从2008年起运用数据库统计及计算化学等技术手段，对含卤药物与靶蛋白间的卤键作用开展研究，特别关注卤键对含卤药物与蛋白质的结合作用的广泛影响（J. Med. Chem., 2009, 52, 2854; Phys. Chem. Chem. Phys, 2010, 12, 4543），以及对化合物成药性的改变(J. Chem. Inf. Model., 2014, 54, 69)，包括用于先导化合物的活性和成药性优化(J. Med. Chem., 2011, 54, 5607)，及含卤老药用途的重定位（Repositioning）（Sci. Rep., 2016, 6, 31074）等。

该研究团队基于典型卤键结构的几何参数，统计研究了蛋白质晶体结构数据库（PDB）中9类不同电荷状态的含卤配体与蛋白质残基间的卤键作用。其中的卤键供体及受体既可能为中性分子，也可能为带正电或负电的离子（图1）。计算表明，带负电的含卤有机物（如卤代苯甲酸阴离子）表面静电势均为负，没有带正电的σ-hole（J. Phys. Chem. B, 2014, 118, 14223; J. Phys. Chem. B, 2016, 120, 8784; J. Phys. Chem. B, 2016, 120, 610）；而带正电的蛋白质氨基酸残基（如精氨酸中的胍基阳离子）一般也不被认为具有亲核性，这也带来了如何理解卤键作用的本质及定义的困惑。

图1. 蛋白质晶体结构数据库（PDB）中9类电荷状态不同的卤键作用（图片来源于原文）

为了深入探索卤键作用的本质及特征，从而帮助准确理解IUPAC的卤键定义，该团队人员最近设计了几何结构具有高度可比性但电荷状态不同的9种可能的卤键相互作用体系，通过密度泛函理论及波函数分析等多种计算化学方法展开系统研究。结果表明，在蛋白质结合口袋的特殊介电环境中，9类电荷状态不同的卤键作用均可稳定存在，其扣除背景库伦作用后的“净结合能”在涉及Cl, Br, I的体系中最强可分别达到-1.2, -3.4, -8.3 kcal/mol。进一步分析表明，所有卤键体系中轨道作用和色散作用能均为负值，为卤键作用的本质及其“净吸引作用”的基础；而卤键供体和卤键受体间的静电作用既可以是吸引的，也可以是排斥的，并可显著影响总结合能的大小（图2）。

图2. 9类电荷状态不同的卤键体系的能量分解结果（图片来源于原文）

电子转移分析结果表明，无论卤键复合物的电荷状态如何，卤键的形成过程中总是伴随着从卤键受体向卤键供体的单向电子转移，即便是当卤键供体为阴离子而卤键受体为阳离子时也是如此。因此，这种单向电子转移应当被视为卤键作用的基本特征。此外，卤键形成过程中还伴随着卤键供体和卤键受体的分子内电子再分布，这一电子再分布的方向随体系带电状态而变化，但其结果总是有利于形成更稳定的卤键作用。例如电中性的卤键供体与受体形成卤键后，卤原子将其从卤键受体上得到的电子连同其自身的部分电子一并转移到卤键供体的其他原子上，使得卤素原子本身所带的电子反而变得更少，从而进一步增强了卤原子的亲电性，使其得以与亲核分子作用形成更稳定的卤键。

这些结果表明，卤键供体的“固有亲电性”及卤键受体的“固有亲核性”并不会受分子带电状态的影响而完全改变（图3）。阴离子卤键供体的“固有”亲电区域（σ-hole）依然可以接受电子，而阳离子卤键受体的“固有”亲核区域（孤对电子、π体系）依然可以提供电子，从而使得在所有不同带电的卤键体系中均有“净吸引作用”存在。因此，卤键可理解为含卤分子实体中卤原子上“固有的”亲电区域，与同一或另一分子实体中“固有的”亲核区域的净吸引作用。轨道作用和色散作用是卤键作用的基础，而单向电子转移为其特征。这一结果将有助于进一步促进卤键在药物设计、晶体工程、分子识别、超分子自组装等多个相关领域的广泛应用。

图3. 卤键作用本质示意图（图片来源于原文）

相关研究成果刊登于Phys. Chem. Chem. Phys.，中科院上海药物研究所在读博士研究生朱正诞和毕业生王桂敏博士分别为该论文的第一作者，徐志建副研究员为共同通讯作者。参与前期研究工作的还有卢运祥、杨卓、刘颖涛、陈照强、李亦苏及UCB Pharma的Shi Jiye博士等，研究工作得到国家重点研发计划课题及国家自然科学基金等项目的共同资助。