10225例癌症患者的TP53突变揭示了基因功能新亮点学术资讯

来源：中国生物技术网

在癌症研究领域中，TP53是迄今为止发现与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因之一。该基因能感知细胞的应激或损伤，并在响应中阻止细胞分裂或引发细胞死亡，从而防止受损细胞的繁殖。TP53突变消除了一个关键的细胞安全机制，使其成为癌症的导火索。7月30日发表在《Cell Reports》上一项研究中，来自美国贝勒医学院的研究人员对TP53突变进行了最全面的研究，以更好地理解导致这一重要基因失活的过程。

由贝勒医学院分子病毒学和微生物学教授Larry Donehower博士领导的研究团队研究了来自癌症基因组图谱的32种不同癌症的10225例患者样本，并将它们与法国索邦大学分子生物学教授Thierry Soussi博士在过去30年收集的数据库中另外80000个突变进行比较。研究团队在分析了这个庞大的数据样本库后，对TP53基因突变如何影响癌症有了更透彻的了解。他们发现，在所有被研究的癌症类型中，TP53突变在存活率较低的患者中更为常见。他们也找到了一种更准确预测预后的方法。Donehower说：“我在突变TP53肿瘤中发现了四个上调基因，其表达与患者预后相关。如果这四个基因高表达，那么患者更有可能预后不良。相反，这些基因表达非常低，那患者可能会活得更长，预后也更好。这将让我们更好地了解其表现，而非仅仅判断是不是TP53的突变体。”

图片来源：《Cell Reports》此外，在染色体水平上，研究团队发现TP53基因丢失有一个明显的模式。Donehower说：“在一些癌症基因中，你会看到这两个基因的一个副本丢失或突变，超过91%的癌症同时丢失两个TP53基因。”第二个基因丢失是由于突变、染色体缺失或基因复制造成的。但根据Donehower的说法，基因复制的发生率比之前认为的要高得多。研究还表明，TP53突变与基因组不稳定性密切相关，也表明正常蛋白在监测染色体完整性方面的作用。在大多数TP53突变体肿瘤中，其他肿瘤抑制基因被删除，而允许癌症发展的肿瘤基因被扩增。

虽然此前已有很多关于TP53的研究，但这是第一次使用五种不同的数据收集方法来检测如此大量的肿瘤和癌症类型。该研究团队广泛地展示了TP53突变如何赋予癌症中一系列基因组、转录组和蛋白质组学变化，这些变化在调节临床结果中发挥着主要作用。Donehower表示，这项研究的规模允许他的团队注意到较小样本中可能不明显的模式和相关性。

Donehower说：“大多数关于TP53的研究都集中在一种癌症类型上。观察32种不同的癌症类型，你会发现某些模式与癌症类型无关。”该研究合著者、贝勒医学院Lester和Sue Smith乳腺中心癌症基因组学主任David Wheeler说：“这项研究结果可能为治疗因该基因丢失而受影响的癌症开辟了新途径。由于TP53是癌症预防中最重要的守门人之一，我们越了解这种基因，就越能更好地理解癌症的基本生物学。这将会开发出更好的治疗方法。”

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