乳腺癌患者是否可以考虑雄激素受体（AR）靶向治疗？

来源：医世象

乳腺癌是女性最常见的癌症。浸润性乳腺癌中约有75%的患者表达雌激素受体（ER）、20-30%的患者过量表达人表皮生长因子受体2（HER2），这些患者能从ER或HER2靶向治疗中获益，延长总生存期。

但是，目前乳腺癌患者的预后还有很大的改善空间，因此寻找新的药物靶点意义重大。近期相关研究提示，雄激素受体（AR）作为乳腺癌的治疗靶点具有不错的潜力。本文结合《Pharmacology&Therapeutics》上最新发表的综述对此进行梳理。

我们知道，在前列腺癌中，AR是癌细胞增殖的关键驱动因素。因此，目前前列腺癌的标准治疗方案中也纳入了以AR为靶点的药物。有趣的是，AR在70-90%的乳腺癌中也存在过量表达，甚至在三阴性乳腺癌中都有高达30%的表达！

目前，AR的信号级联反应能够通过多种途径抑制，从而进行治疗：

利用促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂、CYP17A1抑制剂（如醋酸阿比特龙）或睾丸切除术直接降低血液循环中雄激素的水平；

利用AR拮抗剂。目前美国和欧洲批准的一代此类药物有比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁米特，而二代药物有恩杂鲁胺；

干扰AR的信号通路，此类药物如ARV-330当前正在临床前研究中。

雄激素受体（AR）的作用机制

临床和临床前研究证据

基于PubMed英文文献（截至2018年8月）、ASCO/SABCS相关摘要（2014-2018年）以及临床试验官网的相关数据，我们可以看到，临床前研究表明，AR靶向治疗的效果受到乳腺癌细胞ER状态的影响。

雄激素在ER阳性的乳腺癌细胞系中主要抑制肿瘤的生长，而在ER阴性的细胞系中则激发肿瘤的生长。因此，抗雄激素治疗在ER阴性/AR阳性的细胞中最有效果。

而在临床研究中，首个基于AR表达对患者进行选择的研究，评估了AR拮抗剂比卡鲁胺对26例绝经女性（ER阴性，PR阴性，AR阳性）转移性乳腺癌的疗效。研究表明，乳腺癌患者的临床获益率为19%，且药物耐受性良好。

然而，入组该研究的绝大多数患者先前已进行过度预治疗（heavily pre-treated），因此这可能是患者总体生存率较低的重要因素。

值得注意的是，近期开展的相关临床研究，其中使用的均为更新一代的AR靶向药物，如二代AR拮抗剂、AR调节剂或新型非甾体类CYP17A1抑制剂。

AR表达水平对治疗的影响

乳腺癌中相关研究显示，原发肿瘤灶AR表达阳性与患者更长的总生存期和无病生存期有关，而这一点在ER阳性的患者中最为明显。

对于ER阴性的乳腺癌患者而言，AR表达与疾病预后之间关系并没有那么明确（但在三阴性乳腺癌中却有例外，AR阳性的患者生存显著改善）。

对于HER2阳性的乳腺癌患者而言，未观察到AR表达对无病生存期或总生存期存在显著影响，不过这也可能与有限的患者样本数有关。

AR阳性患者总生存曲线

近期，一项纳入4417例乳腺癌患者的大型研究显示，ER阳性的乳腺癌患者中，AR表达阳性（IHC＞1%）与其生存改善特异性相关。

与此相对的是，AR表达阳性与ER阴性患者更差的预后特异性相关。对于HER2阳性的乳腺癌患者，AR表达为阳性并不与其生存时间特异性相关。

AR靶向治疗，有喜有忧

基于分析我们可以得出的是，对于ER阴性/HER2阳性/AR阳性的患者而言，同时靶向HER2和AR或许会有不错的效果。

当前正在进行的HER2阳性/AR阳性患者的临床试验（曲妥珠单抗＋恩杂鲁胺）的结果似乎也支持了这一点。研究的初步结果已经显示，先前接受过抗HER2治疗的患者24周的临床获益率为27.3%。

但是，乳腺癌中AR表达的有限数据提示，原发病灶与乳腺癌转移灶的AR状态存在差异，并且这种差异在高达33%的患者中都存在。

目前对AR表达检测的金标准为活组织检查，但是活组织检查在临床上也存在限制，不仅如此，对转移灶的一次活组织检查并不能代表患者全部的AR状态。目前潜在的办法是通过液体活检的手段，也就是检测循环肿瘤细胞（CTC）或者循环肿瘤DNA（ctDNA）。

液体活检示意图

尽管乳腺癌中AR靶向治疗具有有趣的结果，但是所有患者最终都在治疗过程中出现了进展，其原因可能与转移性前列腺癌AR靶向治疗出现的耐药机制相似。乳腺癌中AR靶向治疗的耐药需要更进一步的研究。

总结

总而言之，AR靶向治疗能够潜在的改善经过选择的乳腺癌患者的预后。但是，对于未经选择的乳腺癌患者人群而言，AR靶向治疗所带来的缓解率相对降低。

临床前研究和临床数据显示，AR拮抗剂对于ER阴性/AR阳性的患者而言是一种潜在的治疗手段。基于回顾性汇总分析我们可以看到，HER2阳性/AR阳性的患者可能是HER2靶向治疗联合AR靶向治疗的优选亚组。

以上这些数据都表明，对于乳腺癌患者应该有选择的进行治疗，结合肿瘤的具体特征，可能会改善AR靶向治疗所发挥的作用。 

参考资料：

Consideration of breast cancer subtype in targeting the androgen receptor

https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.05.005