PNAS ：首创！生物物理所王峰等首次将肿瘤靶向识别与免疫检查点抑制相结合学术资讯

来源：iNature

癌症药物开发的一个主要焦点是产生阻止癌细胞免疫逃逸的治疗剂。许多调节免疫检查点的抗体已被批准为药物。抗血小板毒性T淋巴细胞抗原-4抗体ipilimumab于2011年被批准用于治疗黑色素瘤，抗程序性细胞死亡-1（PD-1）抗体nivolumab和pembrolizumab被批准用于晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌。ipilimumab和pembrolizumab已将黑色素瘤患者的3年生存率提高至约70％，总生存期（>5 y）提高至约30％。然而，这些疗法的成功在某种程度上受到许多患者缺乏反应的影响。例如，在晚期NSCLC和SCLC中，只有15-20％的用PD-1或PD-L1靶向抗体治疗的患者具有有效和持久的反应。为了克服这些缺点，已经采用了几种方法，包括组合2种不同的免疫检查点阻断抗体以增加响应率，以及将免疫疗法与化学疗法或放射疗法组合以增强临床功效。然而，目前的免疫检查点抑制剂不是肿瘤特异性的，并且在其他组织和器官中诱导全身免疫激活。

2019年7月22日，中科院生物物理所王峰团队联合北京大学深圳研究生院曹宇、美国斯克里普斯研究所 Peter Schultz团队在PNAS上发表题为“A tumor-targeted immune checkpoint blocker”的文章，开发了双特异性抗体以双重靶向方式结合肿瘤细胞，将抗体导向黑素瘤细胞，同时逆转肿瘤环境中的免疫抑制。研究结果证明了双特异性抗体对肿瘤靶向递送免疫检查点阻断剂的潜在效用。

研究团队将促黑素细胞激素类似物 NDP-MSH 通过化学连接的方法，与 PD-L1 抗体产生共价链接，形成双特异型抗体 NDP-MSH-αPD-L1。通过实验分析说明，双特异型抗体 NDP-MSH-αPD-L1 对于黑色素瘤细胞表面的 MC1R 受体和 PD-L1 都有很强的结合活性。

在小鼠黑色素瘤模型中，肿瘤靶向的免疫检查点抑制剂双特异型抗体 NDP-MSH-αPD-L1 在同样剂量下展现出比 PD-L1 抗体更加显著的肿瘤生长抑制活性。一系列的实验证明，NDP-MSH-αPD-L1 的肿瘤生长抑制活性与肿瘤内部的浸润性淋巴细胞的数量呈正相关性，揭示了NDP-MSH-αPD-L1 的抑制肿瘤生长的机制：通过在肿瘤微环境中抑制其免疫逃逸机制，增加浸润性淋巴 T 细胞的数量，增强免疫响应，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

NDP-MSH-αPD-L1抗体 - 肽化合物的合成

目前的免疫检查点抑制剂不是肿瘤特异性的，并且在其他组织和器官中诱导全身免疫激活。联合免疫疗法进一步放大了这些毒性，这限制了它们的临床应用。该研究开发了一种新策略，以指导检查点抑制肿瘤微环境，同时避免全身免疫激活。

研究人员将MSH类似物与αPD-L1抗体avelumab合成双特异性抗体。该双特异性抗体结合癌细胞上的MC1R和PD-L1，显示出优异的体外活性，并且与亲本抗体相比在同系黑素瘤小鼠模型中具有增强的功效。研究结果表明，将靶向元件掺入免疫检查点阻断抗体可提供治疗优势。

原文链接：

https://www.pnas.org/content/early/2019/07/11/1905646116

来源：Plant_ihuman iNature

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