新思路：迷你胎盘+大脑类器官将如何揭开精神疾病的根源

来源：生物通

实验结果可以填补科学对大脑发育理解的巨大空白。

它们漂浮在普通的实验室培养皿中，不会比普通的米色小扁豆更引人注目；它们往往如此脆弱，如果温度或“食物”或周围的空气偏离“完美理想区”就会萎缩死亡。科学家们之所以要精心伺候着这样的“类器官”——微型版本的肾、心脏、肠道，甚至大脑—— 是因为这可都是由人类干细胞构建产生的，它们的脆弱可能会耗费数月的工作。

Lieber脑发育研究所的生物学家Jennifer Erwin却无意“娇惯”她培养出来的类器官：这是世界上第一个用干细胞生成的人类胎盘。尽管构建这样类器官颇具挑战性，她打算让它们接受缺氧、应激激素、以及其他条件的攻击——用于模拟妊娠并发症。妊娠并发症会增加胎儿大脑发育的风险，甚至有可能导致后期出现精神分裂症，自闭症，注意力缺陷多动障碍和智力残疾等疾病。

如果这些实验能行得通，Erwin下一步计划将胎盘类器官与大脑类器官共同培养！弄啥咧？这样，当迷你胎盘遭受生理困扰时，她将能够检测迷你大脑中会出现什么问题、收集有关这些疾病如何出现的线索 —— 比如基因是否过度活跃？还是不活跃？神经元是否形成了太少的突触？或是太多？—— 理想情况下，甚至找出阻止它们的方法。

实验结果可以填补科学对大脑发育理解的巨大空白。多年的研究表明，如果母亲在怀孕期间经历压力，则会增加孩子患精神分裂症或其他神经发育障碍的机会。“在某些情况下，风险是两到四倍，”神经科学家，Lieber研究所所长Daniel Weinberger博士说。相比之下，遗传变异只会增加一小部分发展为精神分裂症的可能性。

但“复杂的怀孕”和“精神分裂症”之间是大脑的“黑匣子”。通过测定胎盘窘迫如何影响大脑类器官，Erwin希望她能够了解真实情况下可能会发生什么。

人体类器官被用于了解疾病如何发展，筛选药物等等。迷你肾脏和肠道几乎没有受到生物伦理学家什么异议。但大脑类器官，如大脑本身，具有不同的伦理地位，这引发了激烈的讨论，比如到底应该允许大脑类器官发展到什么程度、需要哪些道德考虑，以及它们是否会变得有意识......可能没有任何人明确。

波士顿Wyss生物启发工程研究所的生物伦理学家Jeantine Lunshof说：“我认为建立和研究这种[胎盘/大脑]类器官模型存在着很强的科学和伦理原因。”他曾为George Church的哈佛医学院实验室提供建议。“据我所知，没有其他方法可以测试胎盘功能障碍对发育中大脑的影响。这是一个如此巨大的悬而未决的问题，如果你找到可以导致预防或治疗的线索，那将是一个了不起的医学和道德贡献。”

这并没有消除这项研究计划所具有的“推动研究极限边界的性质”。

Lieber研究所隶属于但独立于约翰霍普金斯大学医学院，并不缺乏全尺寸的人类大脑。通过与四名体检医师达成的协议，研究所每年收到大约500个大脑，现在大约有3,000个。它位于巴尔的摩北部霍普金斯科技园区一座11年历史的玻璃钢建筑中，看起来就像无数的生物医学研究所——基因组测序仪和蔡司显微镜在初创公司中无处不在。

但该研究所与其他实验室有一处显著区别。在这里，由工作人员推着、穿梭于走廊中的灰色膝盖高的小车的盖子上用魔术记号笔标记的潦草字迹中警告说，里面的干冰“不供公众使用。”干冰是为了保持运输中的大脑冷却。平时这些大脑保存在28个冰柜里，在一个裸露的，混凝土地板的房间里。设置在门上的数字温度计显示负80摄氏度以下的读数。

这些大脑让Weinberger和他的同事们在了解妊娠问题如何导致精神分裂症方面可以更加深入。医疗记录表明哪些脑供体有精神分裂症，有时还有哪些母亲有怀孕问题;这些数据清楚地表明，诸如糖尿病，缺氧，营养不良和感染等产科并发症会增加精神分裂症的风险。但是这对于妊娠问题何以迫使大脑发育偏离如此之彻底以至于最后导致严重的精神障碍，却无法回答。

这就是Erwin的胎盘+大脑类器官切入的地方。

像其他类器官研究人员一样，Erwin从成人细胞开始——在她的研究中，包括脑健康的捐赠者和精神分裂症死亡的人。轻轻地剥离一小块硬脑膜（这是覆盖大脑的坚韧膜），并解离硬脑膜的细胞，她和她的同事进行遗传重编程，使他们不再是硬脑膜细胞，而是恢复到类似胚胎的状态——当它们是干细胞、能够发育成任何身体的特化细胞时的状态。

然后，科学家将这些诱导的多能干细胞暴露于生物化学物质中，从而将它们推向新的发育途径：成为胎盘细胞。就像宏观版本一样，细胞自发组织起来。“类器官有分层的三维结构，”Erwin说。“而不是一大坨。”

胎盘类器官的基因组与其细胞来源的成年人相同。因此，它也与其胎盘相同。

Erwin在一个“摇床”中培养类器官，这是一个在培养箱内来回轻轻摇动的小培养皿，摇动以保持良好的营养。诱导性多能干细胞需要大约10天才能发育成类似于真实器官的胎盘类器官，用以模拟对外界攻击的响应。

一旦发育成类器官，Erwin会施于压力条件。例如在一项测试中，她通过在含有5％氧气而不是标准20％的空气中生长类器官来模拟怀孕缺氧。根据初步结果，类器官会形成微小的绒毛，突出的手指样结构伸出来寻找维持生命的氧气——就像真正的胎盘一样，缺氧会使绒毛长入子宫壁。其他计划的攻击包括大量的应激激素，流感病毒和其他已知会增加精神分裂症风险的因素。

很快，Erwin计划构建大脑类器官，并在与胎盘类器官相同的培养皿中让它们生长，两种类型的类器官用一层仅允许生物化学物质通过的膜分隔开。如果一切顺利，实验应该会展示对胎盘类器官的攻击如何影响大脑的类器官。

因为从精神分裂症患者的细胞产生的类器官，具有与细胞来源人相同的引起精神分裂症的遗传变异，所以类器官是测试基因和环境（这里指经过胎盘过滤的环境）如何相互作用导致精神分裂症的理想方式。“只有很少的疾病异常是单纯由基因作为唯一的风险因素的，”Weinberger说。恰恰相反：正确的环境可以使本来可能导致疾病的基因沉默，而错误的环境不仅会释放，而且实际上会加剧基因的致病效应。

在2018年对2,038名精神分裂症患者进行的一项研究中，Weinberger及其同事发现了一些之前被认为会增加精神分裂症风险的基因的奇怪现象。“当你查看这些基因时，它们不一定是关于大脑的，相反，它们在胎盘中高度表达。妊娠中的并发症越多，在350个与精神分裂症相关的基因中的某些基因的表达水平越高。”与人们预期不同的是，这些高度表达的基因中几乎没有一个与神经元的经典功能相关。相反，它们会影响总体的细胞功能，如运行产生能量的线粒体和输出蛋白质。

Weinberger称这个模型为第一个“连接生命早期相关并发症，遗传风险和精神疾病”的机制。这种连接就是胎盘。如果Erwin的胎盘/脑器官配对成功，它将有望解释胎盘中数百个基因的活性升高如何影响大脑发育，有时强烈到足以导致20年后的精神分裂症。 Weinberger说，这种方法“开辟了胎盘医学的新篇章。”