金刚烷基硫醚导向的位点选择性酰基化及其在多糖合成中的应用

来源：X一MOL资讯

作为广泛存在的生物大分子，糖类化合物在多种生物学过程中的关键作用逐渐被证明。尤其是由于其结构的多样性，糖类化合物被证实在生理学和病理学上普遍存在的细胞与细胞之间，以及多种生物大分子之间的相互识别和信号传导过程中发挥着无可替代的作用。而对这些重要生物学过程的进一步研究，以及从复杂的生物资源分离纯化以获得结构均一的目标分子的巨大困难，使得作为关键底物的糖类化合物的人工合成成为了有机化学界的热点问题。然而也正是由于其结构的多样性和复杂性，糖类化合物的合成也是困扰科学界的一大难题，目前，糖类化合物的合成尚不能像多肽或者多聚核苷酸的合成一样实现高效和自动化。从结构上来说，糖类是多羟基化合物，而以不同位点上的羟基进行连接或聚合的糖复合物往往在生理活性上具有显著差异。因此，实现糖分子中不同位点的羟基的选择性官能团化对合成单糖模块乃至最终的糖复合物都具有重要意义。同时，由于这些羟基具有相似的化学反应活性，这种位点选择性的官能团化也是糖化学合成中的难点之一。由于吡喃糖环通常采取相对稳定的椅式构象，处于平伏键以及处于直立键的羟基之间存在明显的反应活性差异。因此，现已实现利用硼，锡以及铁等具有多价配位能力的试剂与糖类底物形成环状中间体来对糖分子上1,2-顺式二羟基结构单元的位点选择性官能团化。然而，对于普遍存在的且均处于平伏键的1,2-反式二羟基的位点选择性保护仍然缺乏行之有效的方法。直到最近，美国威斯康辛大学麦迪逊分校的Weiping Tang教授团队和匹兹堡大学的Peng Liu教授团队合作开发了一种利用手性有机小分子催化剂（benzotetramisoles，BTMs）来实现糖分子上1,2-反式二醇结构单元的两个羟基之间的差异化进而完成其位点选择性的单酰基化保护的方法。该方法是基于阳离子活性催化物种与底物中合适的氧孤对电子的cation-n相互作用从而实现位点选择性的精确控制，其选择性具有很强的可预测性。相关工作成果于2017年发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 5625）。在以上研究的基础上，他们提出了作为氧糖苷的等电子体，硫糖苷是否同样适用于该手性有机催化剂介导的位点选择性酰基化反应的问题。由于硫糖苷本身不仅具有独特的生物学活性，硫醚作为稳定且易被活化的异头碳离去基团，其在糖复合物的合成中的应用也十分广泛，因此对于硫糖苷的位点选择性酰基化具有重要意义。然而，与氧糖苷以及cation-n相互作用模型所预测的有所不同的是，相对于位阻较小的乙基和芳香基，具有更大位阻效应的金刚烷基硫醚对糖分子2-位羟基的酰基化具有最好的导向性。密度泛函理论计算为这一观测现象提供了理论解释，即与金刚烷基硫醚更加靠近的2-位羟基的选择性酰基化受金刚烷基上广泛分布的C-H键与阳离子活性催化物种的大π键之间的弥散相互作用（CH-π）所导向。计算结果（图1）表明，金刚烷基上有三个CH键可以和催化剂的π体系有相互作用，继而稳定了2-位羟基酰基化的最低能量过渡态。对比实验则表明，该CH-π的弥散相互作用与之前发现的cation-n相互作用具有相似的强度。

图1. CH-π的弥散相互作用。在理论计算的基础上，该CH-π相互作用介导的金刚烷基硫糖苷2-位羟基的选择性酰基化方法被证明适用于多种包含1,2-反式二羟基结构单元的底物，包括半乳糖，葡萄糖，阿拉伯糖，岩藻糖以及二糖等多种糖类在内，2,3-位之间的选择性通常高于20:1。同时，采取混合酸酐的方法，多种结构不同的羧酸均能被方便地用作酰基化试剂。更加有趣的是，具有半乳糖结构的三醇甚至是四醇均能被选择性地在2-位或者2,6-位酰基化（表1）。

表1. 位点选择性酰基化反应的底物范围。与其他烷基或者芳香基硫糖苷相比，金刚烷基硫糖苷具有反应活性高且能避免糖苷配基迁移的优势，而且用于制备金刚烷基硫糖苷的金刚烷基硫醇是一种低气味的固体，便于操作，因此金刚烷基硫糖苷作为糖基化供体已被广泛应用于糖复合物的合成。同时，利用金刚烷基硫醚导向的选择性酰基化方法在糖基化供体2-位选择性引入的酰基能有效地通过邻基参与控制糖基化反应的立体选择性，实现1,2-反式糖苷键的形成。将二者结合能有效地简化糖复合物的合成。Weiping Tang教授团队利用这一思路实现了从简单硫糖苷到复杂三糖化合物的立体选择性合成（图2）。第一步选择性地在2-位上引入的酰基可以同时作为第二步糖苷化的保护基团和第三步糖苷化的引导基团。

图2. 选择性酰基化在高效三糖合成中的应用。综上，该工作开发了一种利用糖分子中金刚烷基硫醚与手性有机小分子催化剂阳离子之间的CH-π弥散相互作用对金刚烷基硫糖苷2-位羟基进行选择性酰基化的方法，且该方法已被成功应用于糖复合物的立体选择性合成。相关工作成果近期发表于Angewandte Chemie International Edition 杂志。美国威斯康辛大学麦迪逊分校的博士研究生Stephanie A. Blaszczyk，博士后肖国志（现任中国科学院昆明植物研究所研究员）以及博士后文鹏是此文章的共同第一作者。