Nature：追踪成年肠道干细胞起源——不仅仅是LGR5+细胞学术资讯

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成年人的肠道干细胞是位于肠组织基底部的LGR5阳性的细胞，成年人的LGR5+细胞能够分化为所有类型的肠道上皮细胞，以更新肠道上皮组织【1】。

尽管胎儿期的肠道干细胞LGR5+细胞能够为成人肠道组织提供干细胞，但是LGR5+细胞是否是唯一一种成人肠道干细胞的前体细胞还不清楚。近期，来自哥本哈根大学的Kim B. Jensen课题组和剑桥大学的Benjamin D. Simons课题组联合发表了题为Tracing the origin of adult intestinal stem cells的文章，研究指出存在非LGR5+的胎儿肠道细胞也能够通过重塑（remodelling）和裂变（fission）作为成人肠道干细胞的前体细胞。

肠道是由胚胎的假复层肠管形成的，在胚胎末期由LGR5-和LGR5+细胞形成绒毛和绒毛间区。绒毛间区是主要形成肠道的增殖区，并在出生后形成隐窝。作者在胚胎16.5天（E16.5）时利用谱系追踪（unbiased quantitative lineage-tracing approaches）技术，发现LGR5+确实是成年肠道干细胞的重要来源。接下来作者提出假设如果是LGR5+细胞唯一的成年肠道干细胞，那要扩增130倍，而这个值远远大于实际值。所以LGR5+细胞不足以支撑组织组织生长，还存在其他细胞能够完成这项使命。

之后作者将E16.5的细胞进行单细胞测序发现，胚胎肠道存在两种类型的细胞，LGR5+阳性细胞和带有分化标志物的一群细胞。这些标志物不如成年肠道细胞那么泾渭分明，所以尚未分化完全。 KRT19+细胞广泛随机分布在绒毛和绒毛间区。之后作者利用广泛表达的Keratin19构建KRT19-cre模型进行谱系追踪发现所有的胚胎细胞都有能力提供成年肠道干细胞，KRT19+细胞和LGR5+细胞具有同等的自我更新能力。由于绒毛区细胞被认为主要参与分化，那么其如何为成年肠道干细胞提供前体细胞。

作者提出假设胚胎肠道应该会发生重排（rearrangement）来实现这种功能。作者放置了3D上皮支架为绒毛区细胞重新定位到绒毛间区提供支持，来验证假设。实验发现有30%的绒毛呈现出不规则结构，内部含有间充质细胞簇，作者认为绒毛正在发生活跃的重塑和裂变。而且一旦裂变完成，KRT19+细胞的活跃程度会降低。作者的发现也表明肠道细胞的自我更新的潜力在出生后对细胞位置非常敏感，基底部LGR5+细胞更新能力较强。这篇文章中的体内谱系追踪和体外生物物理模型分析为机体重塑局部微环境提供了生物物理机制，并将形态和细胞命运联系起来【2】。由于在多种组织中存在胎儿前体细胞，这些前体细胞在移植后会以同样的方式发展成熟，所以前体状态似乎是组织成熟的过度【3】。如果能够将胚胎前体细胞诱导为成人干细胞的机制阐明清楚，则能够提供体外诱导成年组织干细胞的潜在方法。这篇文章的发现也为了解从多能干细胞中分化为肠道干细胞分化步骤奠定了基础。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1212-5

参考文献

1. Clevers H. Theintestinal crypt, a prototype stem cell compartment. Cell. 2013;154:274-84.2. Shyer AE, Tallinen T, Nerurkar NL, Wei Z,Gil ES, Kaplan DL, et al. Villification: how the gut gets its villi. Science.2013;342:212-8.3. Hannan NR, Fordham RP, Syed YA, Moignard V,Berry A, Bautista R, et al. Generation of multipotent foregut stem cells fromhuman pluripotent stem cells. Stem cell reports. 2013;1:293-306.

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