Cell ：抵抗还是“投降”，这是个值得思考的问题学术资讯

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宿主在应对病原体入侵时一般会采取两种不同的策略：一种是抵抗(resistance)，另一种是耐受(tolerance)。这两种策略的不同之处在于，抵抗需要将入侵的病原体消灭掉，而耐受则可以与这些“入侵者”们共存，并且能够适应它们。遗憾的是，关于宿主免疫的研究，人们的关注点大多集中在前者，但近年越来越多的研究表明耐受在宿主免疫中也扮演着相当重要的角色。

比如说，最新的一些研究发现脊椎动物可以通过改变代谢来适应病原体的感染（Cell亮点 | 林慧宽团队首次揭示乳酸调控天然免疫的重要功能——靶向MAVS抑制先天免疫RLR通路）【1】。生长分化因子15(GDF-15)是一个TGF-β家族的激素(也被称作NAG-1 或MIC-1)，目前只知道与肿瘤恶病质、心血管疾病以及一些其他炎症相关的疾病关系密切。过去二十年的研究表明，GDF15不仅是个促炎因子，而且还可以参与调控体重和代谢稳态【2】。最近，科学家们找到了它的一个受体蛋白--GFRAL(GDNF family receptor alpha like)，有趣的是，GFRA只在AP(area postrema，第四脑室腹侧面极后区)的少数细胞中表达【3】，这意味着GDF15可能是通过大脑来发挥功能。此外，有研究报道GDF15可以调控厌食症相关的代谢重编程，而这个过程不依赖于抑制食欲【3】。

种种线索提示我们：GDF15除了这些已经报道的功能之外是否还有其他重要功能未被挖掘？ 2019年8月8日，来自耶鲁大学医学院的Ruslan Medzhitov与 Andrew Wang研究团队在Cell上在线发表了GDF15 is an inflammation-induced central mediator of tissue tolerance 的研究，发现GDF15可以在炎症条件下被诱导表达，并通过调控甘油三酯的代谢使得宿主能够耐受细菌和病毒的感染。

作者首先发现，GDF15在脓毒症患者(sepsis)的血清中高度富集，并且这一现象在所有类型(包括细菌、病毒以及两者混合型)的感染中都存在。这提示：GDF15高表达可能在感染引起的炎症中普遍存在。紧接着，作者在小鼠体内对这一猜想进行了验证，他们发现给小鼠注射LPS和Poly(I:C)能非常显著地诱导GDF15的表达。进一步的实验则表明，GDF15可以保护小鼠抵御由LPS 和Poly(I:C)诱导的炎症损伤，增强它们对于免疫损伤的耐受能力。

作者猜测：如果GDF15是通过增强机体对于炎症的耐受能力来发挥功能，那么用GDF15的抗体来阻断GDF15的功能应该会增加病原体对于宿主的负荷。于是，作者构建了两种感染的动物模型，一种是盲肠结扎和穿刺(Cecal ligation and puncture, CLP ),另一种是流感病毒注射(influenzainfection)。在这两种动物模型中，作者均观测到小鼠在注射GDF15的抗体之后其感染的死亡率大大增加，而病原体在小鼠体内的丰度却并未改变。这些结果表明GDF15的确增强了小鼠对于炎症损伤的耐受能力。那么GDF15究竟是如何帮助小鼠抵御炎症损伤的呢？要回答这个问题，必须要先搞清楚哪个组织或者器官在感染的时候功能受损最为严重。作者发现，在上述的两种感染模型中，给小鼠注射GDF15抗体会显著上调心脏损伤的标志物——troponin I。与此同时，肾损伤的标志物——creatinine 和 blood urea nitrogen(BUN)也是上调的。这说明，GDF15在保护心脏损伤和肾损伤的过程中发挥重要功能。除此之外，作者还观测到小鼠在注射GDF15的抗体之后体温出现了一个明显的下降，而低温症则是脓毒症患者一个很严重的病理特征。

为了搞清楚GDF15是如何帮助小鼠在感染的时候抵御心脏损伤，作者采用了一个无差别的脂质体组学和代谢组学筛选的方式，比较了上述两种感染模型中在有无注射GDF15抗体之后小鼠血清内代谢物水平的差异。结果表明：甘油三酯的水平在实验组显著下调，而其他代谢物则没有明显差异。进一步，作者发现小鼠血清内甘油三酯水平的下降是由于肝脏的合成降低，而不是由于消耗增加所致。那么GDF15抗体是如何抑制肝脏甘油三酯的合成？由于GDF15的受体在神经元中表达，所以作者推测GDF15可能是通过控制神经递质的分泌从而参与甘油三酯的代谢。基于这一思路，作者去检测了肾上腺素(一种调控甘油三酯合成和代谢的重要神经递质)的水平，结果表明：小鼠肝脏内肾上腺素的水平在注射GDF15的抗体之后显著下降，而在其他组织中，比如心脏、脂肪等则没有明显差异。这说明GDF15是控制肝脏中肾上腺素的水平来调控甘油三酯的合成。此外，作者直接将重组的rGDF15蛋白注射到小鼠体内也观察到了甘油三酯合成的增加，进一步验证了该结论。对于心脏和棕色脂肪组织而言，在节食条件下主要是由脂肪酸氧化来供能，从而维持心脏功能的正常和体温的恒定。而作者在之前的感染模型中发现LPS处理小鼠会导致低温症和心脏功能的损害，那么作者想知道，阻断GDF15导致的甘油三酯合成不足是否是导致小鼠感染之后死亡的主要诱因？因此作者在之前的实验条件下用腹膜注射的方式去回补小鼠血清内甘油三脂的水平，结果表明给小鼠回补甘油三酯能很好地挽救小鼠在感染之后由于GDF15阻断导致的死亡。此外，直接给小鼠注射重组的GDF15蛋白也能很好地延长小鼠在感染之后的生存期。

自从发现宿主可以采取耐受的策略去应对病原体入侵已经超过一个世纪了，但遗憾的是，这其中的分子机制一直没有被搞的很清楚，尤其是机体如何在系统层面去感知和响应这些“入侵者”并适应它们的存在，人们知之甚少。Ruslan Medzhitov教授的工作不仅加深了我们对于宿主耐受病原体的认知。更为重要的是，这项研究为我们今后在治疗脓血症等急性免疫性疾病提供了一个全新的思路：如果不能干掉这些“入侵者”，我们是否可以改变策略与它们“和谐相处”？原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.033

参考文献

1. Ayres,J.S. et al. (2012). Tolerance of infections. Annu.Rev.Immunol30,271-294.2. Macia,L. et al. (2012). Macrophage inhibitorycytokine 1 (MIC-1/GDF-15) decrease food intake, body weight and improvesglucose tolerance in mice on normal & obesogenic diets. PLOSONE 7, e34868.3. Hsu,J,Y. et al. (2017). Non-homeostatic body weightregulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15.Nature 550,255-259.

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