Sci Adv：赵子波博士等揭示葡萄糖转运蛋白精准调控的新机制

来源：BioArt

Zinc finger of the cerebellum (ZIC) 家族蛋白是一类拥有C2H2 锌指结构域的转录因子，它们不论是在发育过程中还是神经类疾病中都扮演着重要的角色【1】。近几年来，人们开始关注Zic蛋白在各种癌症中的促癌或抑癌作用，但是具体的分子机理及下游调控基因都还并不明确。

2019年7月31日，美国西北大学生化与分子遗传学系主任 Ali Shilatifard的团队（第一作者为赵子波博士）在Science Advances杂志发表了题为β-Catenin/Tcf7l2–dependent transcriptional regulation of GLUT1 gene expression by Zic family proteins in colon cancer的研究论文。该研究具体地阐述了Zic家族蛋白在直肠癌中是如何通过Wnt信号通路的effector - -Catenin/Tcf7l2对葡萄糖转运体进行转录层面的精准调控。

研究者首先运用CRISPR/Cas9的技术敲除了HCT116直肠癌细胞系中的Zic5基因，并发现该细胞系中上调基因和糖酵解的状态相关性极强。进一步的RNA-seq实验发现，葡萄糖转运体GLUT1在Zic5敲除的细胞中表达量显著增高，并直接导致了倾向于无氧糖酵解的细胞代谢过程。Zic5敲除的细胞更耐受于低糖的环境，在低糖培养的条件下，Zic5敲除的细胞凋亡的速度远慢于野生型细胞。该项研究通过chip-seq的方法首次研究了Zic5载染色质上的结合情况，并发现其结合在多个代谢基因的转录起始位点，调节细胞的代谢过程。

为了进一步阐明Zic5对于GLUT1的转录调控，研究者免疫沉淀了Flag标记的Zic5，并用Mass Spectrometry找到了其结合蛋白。它们发现Wnt信号通路的effector蛋白Tcf7l2可以直接结合Zic5，并影响GLUT1的表达。通过 ChIP-seq的方法，研究者发现Zic5和Tcf7l2能直接作用于GLUT1的转录起始位点，而Tcf7l2或-Catenin存在会直接影响Zic5的转录活性。相反，Zic5的存在对于Tcf7l2的chromatin结合影响并不明显。

最后，他们发现，Zic家族中另一蛋白Zic2在转录调控GLUT1中竟然发挥着与Zic5截然相反的作用。这一发现也证明了Zic家族蛋白中不同成员对于GLUT1的精准调控。当癌细胞中Zic蛋白表达量失衡，细胞吸收葡萄糖的速率也会随之变化，并导致癌症的进一步发展。未来的研究将致力于重塑直肠癌中Zic--Catenin/Tcfl7l2对于GLUT1的转录调控平衡。

原文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/5/7/eaax0698.full

参考文献

[1] I. Grinberg, K. J. Millen, The ZIC gene family in development and disease. Clin. Genet. 67, 290–296 (2005).

[2] F. Chiacchiera, A. Rossi, S. Jammula, A. Piunti, A. Scelfo, P. Ordóñez-Morán, J. Huelsken, H. Koseki, D. Pasini, Polycomb complex PRC1 preserves intestinal stem cell identity by sustaining Wnt/-catenin transcriptional activity. Cell Stem Cell 18, 91–103 (2016).