海洋微生物来源粉蝶霉素类天然产物及其抗肾癌研究取得重要进展学术资讯

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肾癌是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，对化疗、放疗均不敏感。目前靶向药物治疗是进展期肾癌的标准治疗，但现有抗肾癌药物靶标比较单一，易产生耐药性，加剧了对新型肾癌药物的迫切需求。海洋微生物在独特的海洋生态系统下可产生新颖的活性分子，是创新药物研发的重要来源。近期，中科院南海海洋研究所刘永宏、周雪峰研究团队和南方医科大学药学院唐斓团队合作，在海洋微生物来源粉蝶霉素类抗肾癌先导化合物的发现及其作用机制研究中取得重要进展。

粉蝶霉素类是陆地和海洋放线菌来源的α-pyridone类抗生素，已报道有40余个。该团队利用化学排重策略，在海洋放线菌资源库中筛选到两株富产粉蝶霉素类的链霉菌，从中分离获得粉蝶霉素类天然产物33个，包括22个新化合物，大大扩充了粉蝶霉素的化学结构类型。特别是发现了3个支链成5元环的粉蝶霉素新骨架化合物iakyricidins B‒D，推测其特殊的分子内C-C环合机制。以上成果于7月26日在线发表在有机化学权威期刊The Journal of Organic Chemistry 上[1]，南海海洋研究所博士生李坤龙为第一作者，周雪峰研究员、刘永宏研究员和唐斓教授为共同通讯作者。

粉蝶霉素新骨架化合物iakyricidins B‒D

通过体外活性筛选，该团队发现粉蝶霉素类天然产物对肾癌细胞ACHN具有选择性抑制活性，经构效关系分析，选择粉蝶霉素PA及其糖苷GPA进行抗肾癌新机制的深入研究。通过对粉蝶霉素作用ACHN的转录组测序和差异基因分析，并引入临床肾肿瘤组织样本差异基因进行生物信息学分析，确证肾癌中低表达的过氧化物酶peroxiredoxin 1 (PRDX1) 为粉蝶霉素重要的作用靶点。经shRNA基因敲低和测定小分子/靶标亲和力的SPR技术，验证了粉蝶霉素可通过结合PRDX1调节胞内ROS，诱导ACHN细胞凋亡。进一步机制研究显示，PA和GPA可诱导PRDX1入核，在细胞核中发挥分子伴侣功能。团队建立了ACHN人肾癌移植瘤裸鼠模型，实验发现PA和GPA可显著抑制模型小鼠肾肿瘤的生长，并显著提高肿瘤组织中PRDX1的表达。以上成果于8月份正式发表在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上 [2]，周雪峰研究员为第一作者和共同通讯作者，唐斓教授和博士生梁至分别为共同通讯作者和共同第一作者。刘永宏研究员，湖北农科院方伟博士、南方医科大学刘叔文教授、田元新副教授和加州大学圣地亚哥分校W. Fenical教授等对本文都作了重要贡献。

粉蝶霉素抗肾癌机制示意图

该研究深入挖掘了海洋微生物来源粉蝶霉素类天然产物的化学多样性和药用资源，不仅为抗肾癌新药研发提供药物先导化合物，而且首次证实了PRDX1可作为抗肾癌药物的新靶点，为新型抗肾癌药物研发提供了新的思路。

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